人乳頭瘤病毒（HPV）是屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬的是球形DNA病毒。感染HPV會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，包括尋常疣，生殖器疣，以及惡性情況下引發(fā)的包括宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥類(lèi)型。

HPV疫苗能夠有效預(yù)防HPV感染以及預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生。目前市面上流行的疫苗包括II價(jià)，IV價(jià)以及IX價(jià)三種類(lèi)型，其差別在于保護(hù)的范圍不同。傳統(tǒng)的II價(jià)疫苗能夠保護(hù)高危型（16，18）HPV的感染，IV價(jià)疫苗能夠在此基礎(chǔ)上包括額外兩種亞型毒株（6，11）的感染。最近上市的IX價(jià)疫苗又增加了對(duì)五種新亞型（31，33，45，52，58）毒株的保護(hù)。本期為大家?guī)?lái)的是有關(guān)HPV疫苗的最新資訊。

1. 中年男女性注意了！默沙東HPV疫苗Gardasil 9（加衛(wèi)苗，9價(jià)）獲美國(guó)FDA優(yōu)先審查

日前，默沙東公司宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已接受旗下9價(jià)重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗GARDASIL9的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)。

該申請(qǐng)尋求擴(kuò)大GARDASIL 9的年齡適應(yīng)證批準(zhǔn)，用于27至45歲的女性和男性、預(yù)防由疫苗覆蓋的9種HPV類(lèi)型引起的某些癌癥和疾病。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)優(yōu)先審查該藥物的sBLA，并制定了處方藥使用費(fèi)法（PDUFA）及審批時(shí)限，預(yù)計(jì)的決定公布日期為2018年10月6日。

默沙東研究實(shí)驗(yàn)室臨床研究總監(jiān)Alain Luxembourg博士說(shuō)：“全球范圍內(nèi)，27至45歲的女性和男性繼續(xù)面臨獲得HPV的感染性風(fēng)險(xiǎn)，這將導(dǎo)致宮頸癌和其他與HPV相關(guān)的癌癥和疾病的發(fā)生。我們期待與FDA合作審查GARDASIL 9的申請(qǐng)，如果獲得批準(zhǔn)，GARDASIL 9將使更多的患者能夠接觸疫苗。”

HPV家族中有100多號(hào)成員，其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切，被稱(chēng)為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過(guò)一種HPV的可能性為40%~80%。 但是超過(guò)80%的HPV感染8個(gè)月內(nèi)會(huì)自然清除，少數(shù)高危型HPV持續(xù)感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人群中，又有少數(shù)會(huì)發(fā)展成宮頸癌癌前病變，之后發(fā)展為癌癥。

美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)此前建議疫苗接種年齡可以提前到9歲。美國(guó)和WHO接種程序建議，15歲(WHO認(rèn)為14歲)以前接種HPV疫苗的，接種2劑就可以，2劑中間間隔6~12月，如果兩劑間隔少于5個(gè)月，則需要接種第3劑；15(14)歲以后接種的，需要接種3劑(0，1~2，6)。

2014年，Gardasil 9被批準(zhǔn)用于9-26歲女性以及9-15歲男性的主動(dòng)免疫，預(yù)防由7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）導(dǎo)致的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門(mén)癌，以及預(yù)防由2種低危型HPV（6、11）導(dǎo)致的生殖器疣（尖銳濕疣）。此外，Gardasil9還可用于預(yù)防由這9種基因型HPV導(dǎo)致的宮頸、外陰、陰道及肛門(mén)癌前病變。據(jù)估計(jì)，Gardasil9疫苗所覆蓋的7種高危型HPV導(dǎo)致了約90%的宮頸癌病例及80%的宮頸高度病變（宮頸癌癌前病變定義為CIN2、CIN3和AIS），其余2種低危型HPV導(dǎo)致了約90%的生殖器疣。

在美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)涉及14000例女性（16-26歲）的大型研究結(jié)果表明，Gardasil 9在阻斷4種共有的HPV類(lèi)型時(shí)與Gardasil[重組人乳頭狀瘤病毒四價(jià)（6，11，16和18型）疫苗]具有同等的有效性；此外，研究人員確定，Gardasil 9預(yù)防5種額外HPV類(lèi)型所致癌癥的有效性高達(dá)97%。在9-15歲青少年（男性1200例，女性2800例）中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)顯示，Gardasil 9在9-15歲人群中誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答與其在16-26歲女性中誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答類(lèi)似。Gardasil 9的安全性在大約13000例男性和女性中得到了證實(shí)。

目前全球上市的HPV疫苗有二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)三種，“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類(lèi)。2018年4月28日，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)有條件批準(zhǔn)了默沙東GARDASIL 9九價(jià)HPV疫苗上市，適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門(mén)癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。HPV疫苗是全球首個(gè)把癌癥作為適應(yīng)癥列入說(shuō)明書(shū)的疫苗。

但需要注意的是，對(duì)GARDASIL 9或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用該疫苗；GARDASIL 9或四價(jià)HPV疫苗注射后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。

2. JAMA Dermatol：科學(xué)家有望利用HPV疫苗來(lái)治療皮膚癌患者

DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.1748

鱗狀細(xì)胞癌是第二大常見(jiàn)類(lèi)型的皮膚癌，有證據(jù)表明，人乳頭瘤病毒（HPV）在某些類(lèi)型皮膚癌的發(fā)生上扮演著關(guān)鍵角色；近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志JAMA Dermatology上的研究報(bào)告中，來(lái)自邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，利用HPV疫苗或能有效治療皮膚癌患者。

2年前，一名97歲的女性見(jiàn)到了皮膚病學(xué)家Anna Nichols教授，這位患者右腿被鱗狀細(xì)胞瘤所覆蓋，而接受手術(shù)是治療大多數(shù)皮膚癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。研究者Nichols說(shuō)道，由于機(jī)體腫瘤的尺寸和大小，這位患者并不是接受手術(shù)的候選人，同時(shí)其也并不適合進(jìn)行放射療法。2017年研究者報(bào)道過(guò)這樣一個(gè)案例，即利用HPV疫苗加德西（Gardasil）能夠降低兩名患者體內(nèi)新型基底細(xì)胞皮膚癌和鱗狀細(xì)胞皮膚癌的數(shù)量，從那以后研究者就建議，將疫苗直接注射到患者的腫瘤中作為一種非標(biāo)簽療法。

由于患者并無(wú)其他選擇，因此研究者Nichols為患者提供了這種疫苗療法，之所以被認(rèn)為是一種非標(biāo)簽療法，因?yàn)榧拥挛魇俏ㄒ槐慌鷾?zhǔn)用來(lái)預(yù)防HPV引起的宮頸癌等癌癥的疫苗。研究者認(rèn)為，他們擁有非常良好的數(shù)據(jù)來(lái)支持這種療法，因?yàn)槠渲辽俨粫?huì)對(duì)患者造成傷害，而且可能還會(huì)帶來(lái)一定效益。

研究人員首先給予患者兩針劑量的9價(jià)HPV疫苗（接種于胳膊上），兩針?lè)謩e相隔6周時(shí)間，幾周后，研究者直接向患者機(jī)體的腫瘤進(jìn)行疫苗注射，在11個(gè)月的時(shí)間里注射了四次，Nichols說(shuō)道，當(dāng)?shù)谝淮沃苯舆M(jìn)行腫瘤注射時(shí)，患者機(jī)體所有的腫瘤都在11個(gè)月得到了緩解，同時(shí)疾病并未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的狀況，因此未來(lái)研究人員決定嘗試這種疫苗療法來(lái)對(duì)皮膚癌患者進(jìn)行治療，同時(shí)研究人員也希望能通過(guò)更為深入的研究來(lái)闡明其中所涉及的分子機(jī)制和原理。

3. HPV疫苗：副作用是真的嗎？接種安全嗎？

近日，多家香港醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布通告稱(chēng)，接到默沙東藥廠通知，暫停供應(yīng)九價(jià)HPV疫苗。

5月23日晚間，默沙東九價(jià)HPV疫苗內(nèi)地獨(dú)家代理商重慶智飛生物發(fā)布公告，公司當(dāng)日下午收到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局簽發(fā)的默沙東九價(jià)宮頸癌疫苗《生物制品批簽發(fā)證明》。標(biāo)志著首批九價(jià)HPV疫苗可正式進(jìn)入大陸市場(chǎng)銷(xiāo)售。與此同時(shí)，進(jìn)入大眾關(guān)注視野的還有HPV疫苗的副作用。

據(jù)日本2013年的相關(guān)報(bào)道，有30多例日本女性在接種HPV疫苗后出現(xiàn)渾身疼痛，病情經(jīng)過(guò)治療不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，日本厚生勞動(dòng)省因此呼吁日本民眾停止宮頸癌疫苗的注射。在HPV疫苗接種過(guò)程中，丹麥同樣出現(xiàn)了很多關(guān)于HPV疫苗副作用的報(bào)道，進(jìn)而加重了民眾對(duì)HPV疫苗的安全性疑慮。2017年，丹麥13歲女生的HPV疫苗接種率已經(jīng)下降至17%，成為北歐接種率最低的國(guó)家。

因此，在HPV疫苗再次引發(fā)輿論熱潮之時(shí)，有聲音質(zhì)疑：HPV疫苗的副作用是真的嗎？接種HPV疫苗安全嗎？

臨床試驗(yàn)講事實(shí) HPV疫苗安全性高

據(jù)北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)副主任委員魏麗慧介紹，截至2008年12月31日，超過(guò)2300萬(wàn)支四價(jià)HPV疫苗已分布在美國(guó)，疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)中報(bào)告11916例在接種HPV疫苗后發(fā)生不良事件，其中94%被認(rèn)為是不嚴(yán)重事件。

2017年公布的四價(jià)HPV疫苗中國(guó)臨床試驗(yàn)安全性結(jié)果表明，疫苗組全身不良事件的發(fā)生率和安慰劑組相似；局部不良事件研究中，疫苗組接種部位紅、腫、痛、硬結(jié)、瘙癢的發(fā)生率稍高于安慰劑，均為一過(guò)性癥狀，并且大多數(shù)為輕度，在較短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)；最常見(jiàn)的與接種相關(guān)的不良事件為接種部位疼痛和發(fā)熱，和全球的研究結(jié)果一致。

對(duì)此，浙江省立同德醫(yī)院婦科主任呂雯在接受記者采訪時(shí)表示，HPV疫苗是經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后才批準(zhǔn)上市的，是安全的。國(guó)外報(bào)道的一些有關(guān)HPV疫苗副作用而造成癱瘓等嚴(yán)重后果的病例，是罕見(jiàn)現(xiàn)象。“如果因此而忽略注射HPV疫苗的作用，可謂是因噎廢食。”呂雯說(shuō)。

世界衛(wèi)生組織2017年的HPV疫苗注射指南明確指出，如果在懷孕期間無(wú)意中接種了HPV疫苗，則不必終止妊娠，如年輕女性在開(kāi)始疫苗接種程序后妊娠，則所余劑次應(yīng)延后至妊娠接束后再接種。2017年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)表明，接種四價(jià)HPV疫苗與未接種四價(jià)HPV疫苗的懷孕婦女，兩者在主要生殖缺陷上沒(méi)有明顯區(qū)別。

在大陸獲批的四價(jià)HPV疫苗說(shuō)明書(shū)顯示，由于目前尚未進(jìn)行研究評(píng)估該疫苗對(duì)妊娠期婦女的影響，妊娠期間應(yīng)避免接種該疫苗。若女性已經(jīng)或準(zhǔn)備妊娠，建議推遲或中斷接種，妊娠期結(jié)束后再進(jìn)行接種。

北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師畢蕙認(rèn)為，關(guān)于國(guó)外HPV疫苗副作用的報(bào)道，并沒(méi)有得到世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。因此，依據(jù)世界衛(wèi)生組織的觀點(diǎn)，HPV疫苗的安全性是有保障的，接種HPV疫苗對(duì)預(yù)防宮頸癌等疾病是有效的、安全的。“此外，所有在國(guó)內(nèi)獲批的宮頸癌疫苗，都是以中國(guó)人的臨床數(shù)據(jù)為依據(jù)的，而不是根據(jù)外國(guó)資料。正是長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察和數(shù)據(jù)分析，讓宮頸癌疫苗在面世十余年后才進(jìn)入大陸。所以，獲批的HPV疫苗對(duì)中國(guó)人有效，而且也是安全的。”

疫苗接種異常反應(yīng)很正常 需理性對(duì)待

與一般藥物一樣，疫苗也可能有副作用，接種疫苗可能會(huì)產(chǎn)生一定程度的異常反應(yīng)。我國(guó)預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率顯示，卡介苗引起的淋巴結(jié)炎發(fā)生率為100~1000/100萬(wàn)劑次，麻疹/麻風(fēng)/麻腮風(fēng)疫苗引起的熱性驚厥發(fā)生率為330/100萬(wàn)劑次，全細(xì)胞百白破疫苗引起的癲癇為80~570/100萬(wàn)劑次……

據(jù)專(zhuān)家介紹，HPV疫苗的常見(jiàn)副作用包括：發(fā)生注射部位疼痛、發(fā)紅或腫脹；發(fā)熱；頭痛或感到疲倦；惡心；肌肉或關(guān)節(jié)疼痛，以上癥狀都是輕微的。也有報(bào)道在英國(guó)、瑞典、日本以及我國(guó)香港等國(guó)家和地區(qū)，均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的案例。當(dāng)然，大部分接受HPV疫苗的人沒(méi)有任何副作用發(fā)生。

醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師李寧表示，目前，HPV疫苗相關(guān)數(shù)據(jù)主要來(lái)源國(guó)外的臨床研究，接種HPV疫苗產(chǎn)生個(gè)別的嚴(yán)重不良反應(yīng)一定是會(huì)存在的。但是，依據(jù)目前的報(bào)道，尚且不能判定有些不良反應(yīng)與HPV疫苗是否直接相關(guān)。

李寧認(rèn)為：“雖然HPV疫苗在大陸剛上市不久，需要時(shí)間和大量臨床數(shù)據(jù)才能判斷HPV疫苗在我國(guó)具體的應(yīng)用效果。但是，對(duì)于需要接種HPV疫苗保護(hù)的目標(biāo)人群而言，注射HPV疫苗能使體內(nèi)相關(guān)抗體的密度升高，對(duì)HPV感染有一定保護(hù)效果，進(jìn)而可能降低宮頸癌和癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以說(shuō)其利遠(yuǎn)大于弊。希望大家理智對(duì)待疫苗，不要因?yàn)橛腥顺霈F(xiàn)副作用就拒之門(mén)外，也不要因?yàn)橥耆涣私鈾C(jī)制效用原理就盲目跟風(fēng)接種，還是要結(jié)合自身情況。”

據(jù)了解，鑒于HPV疫苗此前在國(guó)外出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也將會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)，對(duì)疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，確保公眾接種安全。

接種有必要 正規(guī)有保障

有觀點(diǎn)認(rèn)為，攜帶宮頸癌致癌基因的人群可以接種HPV疫苗，可以達(dá)到較好的防范作用，沒(méi)有攜帶相關(guān)基因的人群可以不接種，經(jīng)濟(jì)安全。

對(duì)此，呂雯表示，此觀點(diǎn)從某種意義上來(lái)講是比較經(jīng)濟(jì)和正確的。但是，現(xiàn)階段，基因檢測(cè)并沒(méi)有在普通老百姓中普及，或者說(shuō)達(dá)到全民基因篩查的條件還需要時(shí)間。這段時(shí)間內(nèi)，我們不能“坐以待斃”“干等著”，畢竟HPV疫苗對(duì)宮頸癌的預(yù)防是有一定作用的，所以還是應(yīng)該鼓勵(lì)適宜人群接種HPV疫苗。

記者采訪了一位HPV疫苗的接種者。2017年，吳女士于香港注射HPV九價(jià)疫苗。在醫(yī)院里注射HPV疫苗前，醫(yī)院護(hù)士曾詢問(wèn)吳女士是否處于生理期以及近一年是否計(jì)劃懷孕生育等問(wèn)題，并沒(méi)有告知其注射疫苗可能發(fā)生的異常反應(yīng)。

我國(guó)《疫苗流通與預(yù)防接種管理?xiàng)l例》明確規(guī)定，醫(yī)療衛(wèi)生人員在實(shí)施接種前，應(yīng)當(dāng)告知受種者或者其監(jiān)護(hù)人，所接種疫苗的品種、作用、禁忌、不良反應(yīng)以及注意事項(xiàng)，詢問(wèn)受種者的健康狀況以及是否有接種禁忌等情況，并如實(shí)記錄告知和詢問(wèn)情況。

畢蕙告訴記者，HPV疫苗從最初上市到現(xiàn)在僅十余年，這十余年內(nèi)，HPV疫苗的保護(hù)力是可見(jiàn)的。我國(guó)疫苗注射相關(guān)制度明確規(guī)定，疫苗注射后應(yīng)觀察一定時(shí)間，在此過(guò)程中如有問(wèn)題，隨時(shí)會(huì)有相應(yīng)機(jī)構(gòu)接受反饋?zhàn)龀黾皶r(shí)處理。“因此，建議大家去正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受正規(guī)的HPV疫苗注射。”畢蕙說(shuō)道。

聲音：

網(wǎng)友A：有人說(shuō)每種藥物都有副作用，不能因?yàn)楦弊饔镁屯耆芙^。我同意這個(gè)觀點(diǎn)，但是和其它藥物不同，目前這款疫苗對(duì)于哪些特定人群會(huì)有哪些嚴(yán)重副作用，官方還是比較模糊的，我無(wú)法判斷我是否在其列。保險(xiǎn)起見(jiàn)，我還是持續(xù)觀望。

網(wǎng)友B：HPV疫苗十多年前就在國(guó)外上市了，臨床效果也是很好的，我肯定會(huì)去接種，畢竟副作用是小概率事件。

網(wǎng)友C：我終于等到九價(jià)疫苗在內(nèi)地上市了，去正規(guī)醫(yī)院接種應(yīng)該有保障，不怕什么副作用。

4. HPV疫苗又一新用途 治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌

近年來(lái)，已有一些科學(xué)證據(jù)表明，人類(lèi)乳頭狀瘤病毒（HPV）在某些類(lèi)型皮膚癌的發(fā)生中起著一定的作用，包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌，這是第二種最常見(jiàn)的皮膚癌。

近日，發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志 皮膚病學(xué)》(JAMA Dermatology)上的一份病例報(bào)告顯示，默沙東的HPV疫苗Gardasil（加衛(wèi)苗）在治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌方面具有顯著的療效，瘤內(nèi)注射疫苗11個(gè)月后，所有腫瘤都消失了，包括那些沒(méi)有注射疫苗的腫瘤。

這份病例報(bào)告中的故事是這樣的：2年前，美國(guó)邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心的皮膚科醫(yī)生Anna Nichols博士接診了一位右小腿遍布皮膚鱗狀細(xì)胞癌的97歲高齡婦女。

目前，外科手術(shù)是大多數(shù)皮膚癌患者的臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，經(jīng)過(guò)檢查后，Anna Nichols博士表示，這例患者腿部的腫瘤數(shù)量很多，并不適合外科手術(shù)，也不適合化療。

在2017年，Anna Nichols博士的一份病例報(bào)告顯示，HPV疫苗加衛(wèi)苗（Gardasil）減少了2例患者的新發(fā)基底細(xì)胞和鱗狀皮膚細(xì)胞癌的數(shù)量。邁阿密大學(xué)的志愿教員Tim Ioannides博士建議，對(duì)這位97歲高齡患者也使用加衛(wèi)苗，直接注射到腫瘤內(nèi)。

由于這例患者確實(shí)沒(méi)有其他治療選擇，Nichols博士就給她進(jìn)行了瘤內(nèi)注射加衛(wèi)苗。這種做法被認(rèn)為是“標(biāo)簽外”用藥，因?yàn)榧有l(wèi)苗僅被批準(zhǔn)用于預(yù)防由HPV引起的宮頸、肛門(mén)、外陰和陰道癌。

Anna Nichols博士首先在患者的腿部腫瘤內(nèi)注射了2針9價(jià)加衛(wèi)苗（Gardasil 9，9價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗），每次間隔6周。幾周后，又向患者腿部的多個(gè)但不是全部的腫瘤內(nèi)注射了疫苗。在11個(gè)月治療期間總共進(jìn)行了4次瘤內(nèi)直接注射疫苗。

奇跡發(fā)生了，在首次直接瘤內(nèi)注射疫苗后的11個(gè)月內(nèi)，患者腿部的所有腫瘤都消失了，包括沒(méi)有進(jìn)行瘤內(nèi)注射疫苗的腫瘤。自首次開(kāi)始治療以來(lái)到現(xiàn)在，已經(jīng)有24個(gè)月了。

Tim Ioannides博士表示，最初我們只是有一個(gè)非常合理的期望，認(rèn)為疫苗至少不會(huì)對(duì)病人造成傷害，并有可能帶來(lái)一些好處。結(jié)果是，加衛(wèi)苗在這樣一個(gè)晚期皮膚癌患者身上獲得了如此好的效果，完全超出了我們的預(yù)料。

患者本人也表示，醫(yī)生們最初只是決定嘗試一下，結(jié)果真的起作用了，加衛(wèi)苗殺死了所有的腫瘤。現(xiàn)在，這位患者正在期待著今年秋天慶祝她的第100歲生日。

Gardasil：全球最暢銷(xiāo)的HPV疫苗

Gardasil是由默沙東研制的一款HPV疫苗。與任何已上市HPV疫苗相比，Gardasil 9覆蓋了數(shù)量最多的HPV類(lèi)型，繼16型和18型HPV之后，該疫苗所涵蓋的額外5種HPV類(lèi)型是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致宮頸癌的最常見(jiàn)類(lèi)型，7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）導(dǎo)致了約90%的宮頸癌病例以及約80%的宮頸高度病變（宮頸癌前病變，定義為CIN2、CIN3和AIS），這7種HPV也導(dǎo)致了90%的HPV相關(guān)外陰癌癥、85%的HPV相關(guān)陰道癌、90%的HPV相關(guān)肛門(mén)癌。其余2種低危型HPV（11、16）導(dǎo)致了約90%的生殖器疣。此外，大約50%的低度宮頸癌癌變（CIN1）是由Gardasil 9疫苗中所涵蓋的9種HPV類(lèi)型引起。

在美國(guó)，Gardasil 9適用于9-26歲的女性，預(yù)防7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的宮頸、外陰、陰道、肛門(mén)癌癥，預(yù)防有2種低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣。此外，Gardasil 9也適用于9-26歲的男性，預(yù)防7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的肛門(mén)癌，預(yù)防由2種低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣，預(yù)防由9種HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）引起的癌前病變或異常增生病變。

截至目前，Gardasil 9已獲全球70多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。今年6月，美國(guó)FDA已受理Gardasil 9的一份補(bǔ)充申請(qǐng)并授予了優(yōu)先審查資格，該申請(qǐng)旨在擴(kuò)大Gardasil 9的年齡適應(yīng)癥，用于27-45歲的男性和女性，預(yù)防由該疫苗所涵蓋的9種HPV類(lèi)型引起的某些癌癥和疾病。

近日，EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《World Preview 2018， Outlook to 2024》預(yù)測(cè)，加衛(wèi)苗在2024年將成為全球第二大最暢銷(xiāo)疫苗，銷(xiāo)售額將高達(dá)32.79億美元。

5. JAMA Dermatol:HPV疫苗還能夠治療癌癥？醫(yī)生用HPV疫苗成功消除一名97歲女性的皮膚癌

doi:10.1001/jamadermatol.2018.1748

根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表在《JAMA Dermatology》上的新研究，9價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗可能是患無(wú)法手術(shù)切除的皮膚鱗狀細(xì)胞癌病人的治療選擇。

一名97歲的女性病人患上了多處皮膚鱗狀細(xì)胞癌，她的醫(yī)生、邁阿密大學(xué)希爾維斯特癌癥中心的Anna Nichols博士根據(jù)她的直覺(jué)，嘗試了一種非正常的方法：她給這個(gè)病人的每個(gè)腫瘤部位注射了HPV疫苗加德西。令人驚訝的是，所有的腫瘤竟然快速地完全消失了。

Nichols首先給病人的手臂注射了兩次疫苗，幾周后剩下的疫苗直接注射到其他腫瘤部位，治療分四次完成，前后花費(fèi)了11個(gè)月。在第一次瘤內(nèi)注射疫苗之后一年內(nèi)，所有接受治療的腫瘤都消失了。更重要的是，治療兩年后皮膚癌沒(méi)再?gòu)?fù)發(fā)。

“我們對(duì)于所有的腫瘤都消失了也感到很驚訝。”Nichols說(shuō)道。“甚至沒(méi)有注射疫苗的腫瘤也消失了。這是前所未見(jiàn)的現(xiàn)象。” Nichols表示其中當(dāng)然還存在許多的問(wèn)題，還需要設(shè)計(jì)更多的測(cè)試再次確認(rèn)疫苗對(duì)皮膚鱗狀細(xì)胞癌病人的療效。同時(shí)還不清楚疫苗是否對(duì)其他類(lèi)型的腫瘤也會(huì)有相似的效果。但是Nichols相信HPV疫苗也將會(huì)是傳統(tǒng)療法無(wú)法治療的癌癥病人的一個(gè)選項(xiàng)。該病例報(bào)告的兩名合作者披露了一項(xiàng)正在申請(qǐng)的HPV疫苗的專(zhuān)利。

6. HPV疫苗接種年齡的中國(guó)特色 是科學(xué)結(jié)論還是市場(chǎng)決策

總理對(duì)HPV疫苗的關(guān)切讓大家看到了遲來(lái)十年的希望：中國(guó)女性終于與世界同步，能用上全部3種HPV疫苗。但是，3種疫苗在中國(guó)的規(guī)定接種年齡與國(guó)外存在差異。那么，到底什么年齡該打哪種疫苗，對(duì)26歲以上女性的保護(hù)效力真的得到證實(shí)了嗎？售價(jià)1298元/支的9價(jià)HPV疫苗又是否如其定價(jià)一樣？

本文試圖呈現(xiàn)這種差異背后的科學(xué)證據(jù)和非科學(xué)決策。同時(shí)，期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的，開(kāi)發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品。

公認(rèn)：免疫效果最佳年齡9-14歲

HPV疫苗接種的最佳時(shí)機(jī)是發(fā)生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前。因此，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)中，GSK采用3個(gè)臨床試驗(yàn)，在1275名女孩中驗(yàn)證了二價(jià)HPV疫苗(2vHPV)對(duì)9-14歲年齡組的保護(hù)效力，證實(shí)其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力，且抗體保護(hù)水平是后者的2倍以上[1] 。同樣，默沙東也驗(yàn)證了四價(jià)HPV疫苗(4vHPV)和九價(jià)HPV疫苗(9vHPV)對(duì)9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體，抗體水平同樣是后者的2倍[2] 。

因此，美國(guó)疾控中心(CDC)推薦接種對(duì)象是11-12歲女孩和男孩，可從9歲開(kāi)始，并由醫(yī)保和兒童疫苗項(xiàng)目負(fù)擔(dān)疫苗費(fèi)用。WHO也做出推薦，HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過(guò)性行為的9-14歲青春期前女性，當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應(yīng)考慮為15歲及以上女性和男性接種。對(duì)于這一群體的優(yōu)先免疫，能夠帶來(lái)良好的群體免疫效應(yīng)，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù)，社會(huì)效益最大。

未知：26歲以上保護(hù)效力存在差異

各個(gè)國(guó)家和機(jī)構(gòu)對(duì)適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因?yàn)閮杉乙呙缟a(chǎn)企業(yè)在全球各國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)所針對(duì)的年齡組并不相同。

三種疫苗在美國(guó)獲批的適用年齡是9-26歲。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] 。同樣，在美國(guó)說(shuō)明書(shū)中，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對(duì)HPV16/18導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒(méi)有顯著差異(見(jiàn)圖1)；9vHPV沒(méi)有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗(yàn)[2]。截至目前，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用。

相反地，在中國(guó)進(jìn)行的4vHPV臨床試驗(yàn)結(jié)果證明其在中國(guó)20-45歲女性中對(duì)HPV16/18相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2+)的保護(hù)效力達(dá)到100%[4] 。有趣的是，在4vHPV的中國(guó)說(shuō)明書(shū)中呈現(xiàn)的國(guó)外臨床試驗(yàn)中，僅有一項(xiàng)針對(duì)27-45歲年齡組的III期試驗(yàn)，結(jié)果是“目前尚未證實(shí)本品在27-45歲的女性中預(yù)防HPV16和18相關(guān)的CIN2/3(宮頸癌前病變)、AIS(原位腺癌)或?qū)m頸癌的有效性”。

截止目前，歐盟絕大多數(shù)國(guó)家將15歲以下群體納入了國(guó)家免疫規(guī)劃，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補(bǔ)種(表1)。這很可能是基于HPV疫苗對(duì)于26歲以上人群保護(hù)效力的不確定性。

錯(cuò)位1：同樣的疫苗，不同的受眾？

目前的三種疫苗均被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于15歲以下青少年，這有賴(lài)于良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在全球來(lái)看，青少年也是各國(guó)接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO推薦。然而，在中國(guó)已經(jīng)獲批的三支進(jìn)口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種疫苗均無(wú)針對(duì)中國(guó)低年齡組女性的臨床試驗(yàn)。

中國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍，均與全球試驗(yàn)結(jié)果一致。默沙東并未在中國(guó)開(kāi)展驗(yàn)證對(duì)20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗(yàn)，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國(guó)人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限，針對(duì)9-19歲女孩的中國(guó)臨床數(shù)據(jù)有限)，9vHPV適用于16-26歲女性 (無(wú)中國(guó)臨床數(shù)據(jù))。

中國(guó)三個(gè)大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是：中國(guó)女性HPV感染高發(fā)年齡為15-25歲[6-8]。這與WHO的立場(chǎng)文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] 。相應(yīng)地，HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國(guó)30-44歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位(28.2%) [10]。從感染HPV到引發(fā)癌前病變，再到宮頸癌，這個(gè)過(guò)程通常需要10多年時(shí)間。因此，要預(yù)防青少年女性持續(xù)的HPV感染和中年女性宮頸癌發(fā)生，15歲前接種HPV疫苗是極為必要的。

比起25歲以上人群，青少年對(duì)疫苗的反應(yīng)更好、保護(hù)效力更強(qiáng)、需求更迫切、性價(jià)比更高。那么，有了如此堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)和巨大的需求，為什么僅有一種疫苗在中國(guó)選擇了青少年作為接種群體呢？

錯(cuò)位2：同樣的疫苗，不同的免疫程序？

雖然達(dá)到預(yù)防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知，但從已有的全球免疫原性數(shù)據(jù)來(lái)看，2劑次免疫程序?yàn)?-14歲女孩提供的保護(hù)與3劑次對(duì)16-26歲的保護(hù)相當(dāng)(圖3)。英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、香港等國(guó)家和地區(qū)也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針，即可產(chǎn)生相同的免疫效果。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場(chǎng)文件，并批準(zhǔn)了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預(yù)認(rèn)證。

三年過(guò)去，全球已經(jīng)推廣青少年2劑次接種以后，中國(guó)本應(yīng)少走彎路，直接試驗(yàn)最新的免疫程序。然而，中國(guó)再一次沒(méi)能追上這一步伐——GSK沒(méi)有在中國(guó)開(kāi)展2劑次的臨床試驗(yàn)，而默沙東的兩支疫苗，如前所述，沒(méi)有在中國(guó)覆蓋青少年群體。等了十年的疫苗終于來(lái)了，卻只能按照舊有的程序接種；本就價(jià)格不菲的疫苗，中國(guó)女孩們又為何要多挨一針呢？

結(jié)語(yǔ)：科學(xué)滿足需求，需求贏得市場(chǎng)

9價(jià)疫苗獲批的火箭速度，帶給中國(guó)女性更多守護(hù)健康的工具。但我們更需要合理的接種策略來(lái)讓這些工具發(fā)揮最大的效用。接種年齡范圍應(yīng)該是科學(xué)試驗(yàn)證實(shí)的選擇，更應(yīng)該以公眾健康的需求為首要目標(biāo)。

誠(chéng)然，中青年女性的支付能力更強(qiáng)，自我健康意識(shí)更強(qiáng)，市場(chǎng)更大；而同樣的人群接種，3針的價(jià)格比2針更高。但是，當(dāng)我們的藥品監(jiān)管者能夠探測(cè)到公共衛(wèi)生的需求去合理引導(dǎo)研發(fā)，當(dāng)我們的公共衛(wèi)生部門(mén)能夠強(qiáng)有力地向公眾進(jìn)行科學(xué)宣教去引導(dǎo)合理接種，當(dāng)我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性價(jià)比，從而更加合理地用全方位的手段保護(hù)自己的健康，到那時(shí)，我們是不是就可以用真正的健康需求來(lái)指引疫苗的研發(fā)呢？

好在，幾家國(guó)內(nèi)HPV疫苗廠家已經(jīng)積極開(kāi)展了青少年組的臨床試驗(yàn)，國(guó)產(chǎn)HPV疫苗將為中國(guó)青少年提供更多的選擇和強(qiáng)大的保護(hù)，其價(jià)格也有望因多家競(jìng)爭(zhēng)而降低。期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的，開(kāi)發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品，贏得最需要它們的那一片市場(chǎng)。

7. CMAJ：研究表明HPV疫苗與自身免疫紊亂并無(wú)聯(lián)系

DOI: 10.1503/cmaj.170871

一項(xiàng)最近發(fā)表在CMAJ（加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)期刊）的新研究發(fā)現(xiàn)，接受了四價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV4）疫苗注射的女孩的自身免疫紊亂的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增加。這為該疫苗的安全性增添了證據(jù)。

人乳頭瘤病毒是全世界最常見(jiàn)的性傳播疾病。影響了55%-75%性活躍人群。HPV4疫苗能有效防護(hù)90%能造成宮頸癌和直腸癌的菌株。雖然已有研究表明了該疫苗的安全性，但關(guān)于該疫苗與自身免疫疾病的可能聯(lián)系仍然有人擔(dān)心。

"盡管HPV4疫苗已在現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境中表現(xiàn)出了有效性，但關(guān)于對(duì)其安全性的擔(dān)心卻持續(xù)存在。考慮到這些問(wèn)題，我們便想要研究HPV4疫苗，因?yàn)樗诎泊舐允∈怯尚ａt(yī)免費(fèi)提供給所有八年級(jí)女孩的。" 該研究作者、臨床評(píng)估科學(xué)研究所（ICES）高級(jí)科學(xué)家、安大略省公共衛(wèi)生局Jeffrey Kwong博士說(shuō)。

為了確定HV4疫苗是否會(huì)引起自身免疫疾病比如紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化，研究者們對(duì)安大略省290939名年齡在12至17歲、在2007至2013年適于接種疫苗的女孩進(jìn)行分析。在180819名于學(xué)校診所接種了疫苗（品牌：加德西和默克）的女孩中，有681名在接種后的一周至兩個(gè)月內(nèi)被診斷出了自身免疫疾病。這一發(fā)病率與該年齡段的大眾發(fā)病率水平相一致。

"這些發(fā)現(xiàn)為HPV4的安全性增加了證據(jù)，應(yīng)當(dāng)使父母和醫(yī)療提供者們安心。" 多倫多大學(xué)Leslie Dan藥學(xué)院的 Linda Lévesque博士說(shuō)。