1.USP30簡介

USP30(Ubquitin-specific protease 30)是去泛素化酶家族中的一員，主要定位在線粒體外膜，是一種半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30參與了細胞內線粒體形態的調控。后續研究發現USP30可以使PARK2以及PINK1驅動的線粒體自噬被逆轉。PARK2作為泛素連接酶標記損傷的線粒體使其被清除，而USP30作為去泛素化酶可以去除泛素標簽從而抑制線粒體自噬。抑制USP30也有望用于治療帕金森癥。目前已經有Mission Therapeutics以及Mitobridge等公司開展了USP30抑制劑的研發。目前，Komander課題組已經解析了人源USP30的結構(PDB ID: 5OHK, 5OHN, 5OHP)。USP30的催化結構域中最關鍵的催化三聯體是Cys77-His452-Ser477，不同于USP家族中常見的Cys-His-Asp/Asn三聯體。

2.天然產物來源的USP30抑制劑

2014年，中國科學院昆明植物研究所郝小江等人報道了一種二萜衍生物15-oxospiramilactone (S3)是USP30的抑制劑。這也是目前唯一一個天然產物來源的USP30抑制劑15-oxospiramilactone (S3)。S3可以抑制去泛素化，從而增強線粒體的膜蛋白MFfn1/2的活性，促進線粒體融合。但是值得注意的是，其申報的專利 WO 2014169711的內容是15-oxospiramilactone衍生物作為Wnt抑制劑在治療多種疾病中的應用。

3.合成的USP30抑制劑

目前已經有多家公司開展了USP30抑制劑的研發工作，主要應用于抗神經退行性疾病以及抗腫瘤等適應癥。

Mission Therapeutics是由劍橋大學Steve Jackson教授等人于2011年聯合創辦的制藥公司。該公司已經搭建了針對去泛素化酶為靶標的研發管線，目前聚焦的靶點主要是USP4、USP7、USP30和UCHL1。其中USP30抑制劑項目主要聚焦線粒體相關疾病、帕金森癥以及外周疾病，如：腎纖維化等疾病。

Mission Therapeutics也是目前USP30抑制劑研發大軍的絕對主力，目前公開的與USP30相關的專利有十余項。如圖所示是Mission Therapeutics已經公開報道了USP30抑制劑專利中的代表性化合物。但是目前該公司報道的化合物中并未詳細介紹其IC50等關鍵數據，僅有粗略的活性數據范圍。

Mitobridge成立于2011年，正如其名，是一家專注于研發治療線粒體相關疾病藥物的制藥公司。2017年，安斯泰來花費4.5億美金收購了Mitobridge。

Mitobridge通過高通量篩選得到了苗頭化合物，隨后進行優化得到了MF-094，其對USP30的抑制活性IC50值為0.12 μM，而同系列的具有環丙基結構的化合物MF-095對USP30的IC50值超過10 μM7。

3.3 FormaTherapeutics

近期，Forma Therapeutics也公開了一項USP30抑制劑的專利申請（WO2019071073）。與Mission Therapeutics類似的是，其專利中USP30的抑制活性并未給出具體數值，僅有粗略的范圍。因此，我們整理了其中部分活性較好(IC50 < 0.1 μM)的化合物。

4.展望

USP30作為去泛素化酶大家族的一員，其生物學機制的研究仍然不是很多，但由于其定位在線粒體，這一特性注定其與線粒體相關疾病有千絲萬縷的關系。目前天然產物來源的USP30僅有一例報道，后續進展不明朗。而幾家公司所報道的USP30抑制劑目前研究尚不深入。但是由于USP30的晶體結構已經得到解析，這將為USP30抑制劑的設計提供更多的便利。隨著USP30在不同疾病中作用的日漸明晰，USP30抑制劑的研發有可能會像USP7抑制劑的研發一樣進入激烈競爭的態勢。

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