人乳頭瘤病毒（HPV）是屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬的是球形DNA病毒。感染HPV會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，包括尋常疣，生殖器疣，以及惡性情況下引發(fā)的包括宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥類型。

HPV疫苗能夠有效預(yù)防HPV感染以及預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生。目前市面上流行的疫苗包括II價(jià)，IV價(jià)以及IX價(jià)三種類型，其差別在于保護(hù)的范圍不同。傳統(tǒng)的II價(jià)疫苗能夠保護(hù)高危型（16，18）HPV的感染，IV價(jià)疫苗能夠在此基礎(chǔ)上包括額外兩種亞型毒株（6，11）的感染。最近上市的IX價(jià)疫苗又增加了對五種新亞型（31，33，45，52，58）毒株的保護(hù)。本期為大家?guī)淼氖怯嘘P(guān)HPV疫苗的最新資訊。

1. 中年男女性注意了！默沙東HPV疫苗Gardasil 9（加衛(wèi)苗，9價(jià)）獲美國FDA優(yōu)先審查

日前，默沙東公司宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已接受旗下9價(jià)重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗GARDASIL9的補(bǔ)充生物制品許可申請。

該申請尋求擴(kuò)大GARDASIL 9的年齡適應(yīng)證批準(zhǔn)，用于27至45歲的女性和男性、預(yù)防由疫苗覆蓋的9種HPV類型引起的某些癌癥和疾病。美國FDA已批準(zhǔn)優(yōu)先審查該藥物的sBLA，并制定了處方藥使用費(fèi)法（PDUFA）及審批時限，預(yù)計(jì)的決定公布日期為2018年10月6日。

默沙東研究實(shí)驗(yàn)室臨床研究總監(jiān)Alain Luxembourg博士說：“全球范圍內(nèi)，27至45歲的女性和男性繼續(xù)面臨獲得HPV的感染性風(fēng)險(xiǎn)，這將導(dǎo)致宮頸癌和其他與HPV相關(guān)的癌癥和疾病的發(fā)生。我們期待與FDA合作審查GARDASIL 9的申請，如果獲得批準(zhǔn)，GARDASIL 9將使更多的患者能夠接觸疫苗。”

HPV家族中有100多號成員，其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切，被稱為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過一種HPV的可能性為40%~80%。 但是超過80%的HPV感染8個月內(nèi)會自然清除，少數(shù)高危型HPV持續(xù)感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人群中，又有少數(shù)會發(fā)展成宮頸癌癌前病變，之后發(fā)展為癌癥。

美國婦產(chǎn)科協(xié)會此前建議疫苗接種年齡可以提前到9歲。美國和WHO接種程序建議，15歲(WHO認(rèn)為14歲)以前接種HPV疫苗的，接種2劑就可以，2劑中間間隔6~12月，如果兩劑間隔少于5個月，則需要接種第3劑；15(14)歲以后接種的，需要接種3劑(0，1~2，6)。

2014年，Gardasil 9被批準(zhǔn)用于9-26歲女性以及9-15歲男性的主動免疫，預(yù)防由7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）導(dǎo)致的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌，以及預(yù)防由2種低危型HPV（6、11）導(dǎo)致的生殖器疣（尖銳濕疣）。此外，Gardasil9還可用于預(yù)防由這9種基因型HPV導(dǎo)致的宮頸、外陰、陰道及肛門癌前病變。據(jù)估計(jì)，Gardasil9疫苗所覆蓋的7種高危型HPV導(dǎo)致了約90%的宮頸癌病例及80%的宮頸高度病變（宮頸癌癌前病變定義為CIN2、CIN3和AIS），其余2種低危型HPV導(dǎo)致了約90%的生殖器疣。

在美國開展的一項(xiàng)涉及14000例女性（16-26歲）的大型研究結(jié)果表明，Gardasil 9在阻斷4種共有的HPV類型時與Gardasil[重組人乳頭狀瘤病毒四價(jià)（6，11，16和18型）疫苗]具有同等的有效性；此外，研究人員確定，Gardasil 9預(yù)防5種額外HPV類型所致癌癥的有效性高達(dá)97%。在9-15歲青少年（男性1200例，女性2800例）中開展的臨床試驗(yàn)顯示，Gardasil 9在9-15歲人群中誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答與其在16-26歲女性中誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答類似。Gardasil 9的安全性在大約13000例男性和女性中得到了證實(shí)。

目前全球上市的HPV疫苗有二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)三種，“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類。2018年4月28日，我國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)有條件批準(zhǔn)了默沙東GARDASIL 9九價(jià)HPV疫苗上市，適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。HPV疫苗是全球首個把癌癥作為適應(yīng)癥列入說明書的疫苗。

但需要注意的是，對GARDASIL 9或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用該疫苗；GARDASIL 9或四價(jià)HPV疫苗注射后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。

2. JAMA Dermatol：科學(xué)家有望利用HPV疫苗來治療皮膚癌患者

DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.1748

鱗狀細(xì)胞癌是第二大常見類型的皮膚癌，有證據(jù)表明，人乳頭瘤病毒（HPV）在某些類型皮膚癌的發(fā)生上扮演著關(guān)鍵角色；近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志JAMA Dermatology上的研究報(bào)告中，來自邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，利用HPV疫苗或能有效治療皮膚癌患者。

2年前，一名97歲的女性見到了皮膚病學(xué)家Anna Nichols教授，這位患者右腿被鱗狀細(xì)胞瘤所覆蓋，而接受手術(shù)是治療大多數(shù)皮膚癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。研究者Nichols說道，由于機(jī)體腫瘤的尺寸和大小，這位患者并不是接受手術(shù)的候選人，同時其也并不適合進(jìn)行放射療法。2017年研究者報(bào)道過這樣一個案例，即利用HPV疫苗加德西（Gardasil）能夠降低兩名患者體內(nèi)新型基底細(xì)胞皮膚癌和鱗狀細(xì)胞皮膚癌的數(shù)量，從那以后研究者就建議，將疫苗直接注射到患者的腫瘤中作為一種非標(biāo)簽療法。

由于患者并無其他選擇，因此研究者Nichols為患者提供了這種疫苗療法，之所以被認(rèn)為是一種非標(biāo)簽療法，因?yàn)榧拥挛魇俏ㄒ槐慌鷾?zhǔn)用來預(yù)防HPV引起的宮頸癌等癌癥的疫苗。研究者認(rèn)為，他們擁有非常良好的數(shù)據(jù)來支持這種療法，因?yàn)槠渲辽俨粫颊咴斐蓚Γ铱赡苓€會帶來一定效益。

研究人員首先給予患者兩針劑量的9價(jià)HPV疫苗（接種于胳膊上），兩針分別相隔6周時間，幾周后，研究者直接向患者機(jī)體的腫瘤進(jìn)行疫苗注射，在11個月的時間里注射了四次，Nichols說道，當(dāng)?shù)谝淮沃苯舆M(jìn)行腫瘤注射時，患者機(jī)體所有的腫瘤都在11個月得到了緩解，同時疾病并未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的狀況，因此未來研究人員決定嘗試這種疫苗療法來對皮膚癌患者進(jìn)行治療，同時研究人員也希望能通過更為深入的研究來闡明其中所涉及的分子機(jī)制和原理。

3. HPV疫苗：副作用是真的嗎？接種安全嗎？

近日，多家香港醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布通告稱，接到默沙東藥廠通知，暫停供應(yīng)九價(jià)HPV疫苗。

5月23日晚間，默沙東九價(jià)HPV疫苗內(nèi)地獨(dú)家代理商重慶智飛生物發(fā)布公告，公司當(dāng)日下午收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局簽發(fā)的默沙東九價(jià)宮頸癌疫苗《生物制品批簽發(fā)證明》。標(biāo)志著首批九價(jià)HPV疫苗可正式進(jìn)入大陸市場銷售。與此同時，進(jìn)入大眾關(guān)注視野的還有HPV疫苗的副作用。

據(jù)日本2013年的相關(guān)報(bào)道，有30多例日本女性在接種HPV疫苗后出現(xiàn)渾身疼痛，病情經(jīng)過治療不見好轉(zhuǎn)，日本厚生勞動省因此呼吁日本民眾停止宮頸癌疫苗的注射。在HPV疫苗接種過程中，丹麥同樣出現(xiàn)了很多關(guān)于HPV疫苗副作用的報(bào)道，進(jìn)而加重了民眾對HPV疫苗的安全性疑慮。2017年，丹麥13歲女生的HPV疫苗接種率已經(jīng)下降至17%，成為北歐接種率最低的國家。

因此，在HPV疫苗再次引發(fā)輿論熱潮之時，有聲音質(zhì)疑：HPV疫苗的副作用是真的嗎？接種HPV疫苗安全嗎？

臨床試驗(yàn)講事實(shí) HPV疫苗安全性高

據(jù)北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任、中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會副主任委員魏麗慧介紹，截至2008年12月31日，超過2300萬支四價(jià)HPV疫苗已分布在美國，疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)中報(bào)告11916例在接種HPV疫苗后發(fā)生不良事件，其中94%被認(rèn)為是不嚴(yán)重事件。

2017年公布的四價(jià)HPV疫苗中國臨床試驗(yàn)安全性結(jié)果表明，疫苗組全身不良事件的發(fā)生率和安慰劑組相似；局部不良事件研究中，疫苗組接種部位紅、腫、痛、硬結(jié)、瘙癢的發(fā)生率稍高于安慰劑，均為一過性癥狀，并且大多數(shù)為輕度，在較短時間內(nèi)可恢復(fù)；最常見的與接種相關(guān)的不良事件為接種部位疼痛和發(fā)熱，和全球的研究結(jié)果一致。

對此，浙江省立同德醫(yī)院婦科主任呂雯在接受記者采訪時表示，HPV疫苗是經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后才批準(zhǔn)上市的，是安全的。國外報(bào)道的一些有關(guān)HPV疫苗副作用而造成癱瘓等嚴(yán)重后果的病例，是罕見現(xiàn)象。“如果因此而忽略注射HPV疫苗的作用，可謂是因噎廢食。”呂雯說。

世界衛(wèi)生組織2017年的HPV疫苗注射指南明確指出，如果在懷孕期間無意中接種了HPV疫苗，則不必終止妊娠，如年輕女性在開始疫苗接種程序后妊娠，則所余劑次應(yīng)延后至妊娠接束后再接種。2017年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)表明，接種四價(jià)HPV疫苗與未接種四價(jià)HPV疫苗的懷孕婦女，兩者在主要生殖缺陷上沒有明顯區(qū)別。

在大陸獲批的四價(jià)HPV疫苗說明書顯示，由于目前尚未進(jìn)行研究評估該疫苗對妊娠期婦女的影響，妊娠期間應(yīng)避免接種該疫苗。若女性已經(jīng)或準(zhǔn)備妊娠，建議推遲或中斷接種，妊娠期結(jié)束后再進(jìn)行接種。

北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師畢蕙認(rèn)為，關(guān)于國外HPV疫苗副作用的報(bào)道，并沒有得到世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。因此，依據(jù)世界衛(wèi)生組織的觀點(diǎn)，HPV疫苗的安全性是有保障的，接種HPV疫苗對預(yù)防宮頸癌等疾病是有效的、安全的。“此外，所有在國內(nèi)獲批的宮頸癌疫苗，都是以中國人的臨床數(shù)據(jù)為依據(jù)的，而不是根據(jù)外國資料。正是長時間的臨床觀察和數(shù)據(jù)分析，讓宮頸癌疫苗在面世十余年后才進(jìn)入大陸。所以，獲批的HPV疫苗對中國人有效，而且也是安全的。”

疫苗接種異常反應(yīng)很正常 需理性對待

與一般藥物一樣，疫苗也可能有副作用，接種疫苗可能會產(chǎn)生一定程度的異常反應(yīng)。我國預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率顯示，卡介苗引起的淋巴結(jié)炎發(fā)生率為100~1000/100萬劑次，麻疹/麻風(fēng)/麻腮風(fēng)疫苗引起的熱性驚厥發(fā)生率為330/100萬劑次，全細(xì)胞百白破疫苗引起的癲癇為80~570/100萬劑次……

據(jù)專家介紹，HPV疫苗的常見副作用包括：發(fā)生注射部位疼痛、發(fā)紅或腫脹；發(fā)熱；頭痛或感到疲倦；惡心；肌肉或關(guān)節(jié)疼痛，以上癥狀都是輕微的。也有報(bào)道在英國、瑞典、日本以及我國香港等國家和地區(qū)，均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的案例。當(dāng)然，大部分接受HPV疫苗的人沒有任何副作用發(fā)生。

醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師李寧表示，目前，HPV疫苗相關(guān)數(shù)據(jù)主要來源國外的臨床研究，接種HPV疫苗產(chǎn)生個別的嚴(yán)重不良反應(yīng)一定是會存在的。但是，依據(jù)目前的報(bào)道，尚且不能判定有些不良反應(yīng)與HPV疫苗是否直接相關(guān)。

李寧認(rèn)為：“雖然HPV疫苗在大陸剛上市不久，需要時間和大量臨床數(shù)據(jù)才能判斷HPV疫苗在我國具體的應(yīng)用效果。但是，對于需要接種HPV疫苗保護(hù)的目標(biāo)人群而言，注射HPV疫苗能使體內(nèi)相關(guān)抗體的密度升高，對HPV感染有一定保護(hù)效果，進(jìn)而可能降低宮頸癌和癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可以說其利遠(yuǎn)大于弊。希望大家理智對待疫苗，不要因?yàn)橛腥顺霈F(xiàn)副作用就拒之門外，也不要因?yàn)橥耆涣私鈾C(jī)制效用原理就盲目跟風(fēng)接種，還是要結(jié)合自身情況。”

據(jù)了解，鑒于HPV疫苗此前在國外出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道，國家食品藥品監(jiān)督管理總局也將會同國家衛(wèi)生健康委員會，對疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測工作，確保公眾接種安全。

接種有必要 正規(guī)有保障

有觀點(diǎn)認(rèn)為，攜帶宮頸癌致癌基因的人群可以接種HPV疫苗，可以達(dá)到較好的防范作用，沒有攜帶相關(guān)基因的人群可以不接種，經(jīng)濟(jì)安全。

對此，呂雯表示，此觀點(diǎn)從某種意義上來講是比較經(jīng)濟(jì)和正確的。但是，現(xiàn)階段，基因檢測并沒有在普通老百姓中普及，或者說達(dá)到全民基因篩查的條件還需要時間。這段時間內(nèi)，我們不能“坐以待斃”“干等著”，畢竟HPV疫苗對宮頸癌的預(yù)防是有一定作用的，所以還是應(yīng)該鼓勵適宜人群接種HPV疫苗。

記者采訪了一位HPV疫苗的接種者。2017年，吳女士于香港注射HPV九價(jià)疫苗。在醫(yī)院里注射HPV疫苗前，醫(yī)院護(hù)士曾詢問吳女士是否處于生理期以及近一年是否計(jì)劃懷孕生育等問題，并沒有告知其注射疫苗可能發(fā)生的異常反應(yīng)。

我國《疫苗流通與預(yù)防接種管理?xiàng)l例》明確規(guī)定，醫(yī)療衛(wèi)生人員在實(shí)施接種前，應(yīng)當(dāng)告知受種者或者其監(jiān)護(hù)人，所接種疫苗的品種、作用、禁忌、不良反應(yīng)以及注意事項(xiàng)，詢問受種者的健康狀況以及是否有接種禁忌等情況，并如實(shí)記錄告知和詢問情況。

畢蕙告訴記者，HPV疫苗從最初上市到現(xiàn)在僅十余年，這十余年內(nèi)，HPV疫苗的保護(hù)力是可見的。我國疫苗注射相關(guān)制度明確規(guī)定，疫苗注射后應(yīng)觀察一定時間，在此過程中如有問題，隨時會有相應(yīng)機(jī)構(gòu)接受反饋?zhàn)龀黾皶r處理。“因此，建議大家去正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受正規(guī)的HPV疫苗注射。”畢蕙說道。

聲音：

網(wǎng)友A：有人說每種藥物都有副作用，不能因?yàn)楦弊饔镁屯耆芙^。我同意這個觀點(diǎn)，但是和其它藥物不同，目前這款疫苗對于哪些特定人群會有哪些嚴(yán)重副作用，官方還是比較模糊的，我無法判斷我是否在其列。保險(xiǎn)起見，我還是持續(xù)觀望。

網(wǎng)友B：HPV疫苗十多年前就在國外上市了，臨床效果也是很好的，我肯定會去接種，畢竟副作用是小概率事件。

網(wǎng)友C：我終于等到九價(jià)疫苗在內(nèi)地上市了，去正規(guī)醫(yī)院接種應(yīng)該有保障，不怕什么副作用。

4. HPV疫苗又一新用途 治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌

近年來，已有一些科學(xué)證據(jù)表明，人類乳頭狀瘤病毒（HPV）在某些類型皮膚癌的發(fā)生中起著一定的作用，包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌，這是第二種最常見的皮膚癌。

近日，發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志 皮膚病學(xué)》(JAMA Dermatology)上的一份病例報(bào)告顯示，默沙東的HPV疫苗Gardasil（加衛(wèi)苗）在治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌方面具有顯著的療效，瘤內(nèi)注射疫苗11個月后，所有腫瘤都消失了，包括那些沒有注射疫苗的腫瘤。

這份病例報(bào)告中的故事是這樣的：2年前，美國邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心的皮膚科醫(yī)生Anna Nichols博士接診了一位右小腿遍布皮膚鱗狀細(xì)胞癌的97歲高齡婦女。

目前，外科手術(shù)是大多數(shù)皮膚癌患者的臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，經(jīng)過檢查后，Anna Nichols博士表示，這例患者腿部的腫瘤數(shù)量很多，并不適合外科手術(shù)，也不適合化療。

在2017年，Anna Nichols博士的一份病例報(bào)告顯示，HPV疫苗加衛(wèi)苗（Gardasil）減少了2例患者的新發(fā)基底細(xì)胞和鱗狀皮膚細(xì)胞癌的數(shù)量。邁阿密大學(xué)的志愿教員Tim Ioannides博士建議，對這位97歲高齡患者也使用加衛(wèi)苗，直接注射到腫瘤內(nèi)。

由于這例患者確實(shí)沒有其他治療選擇，Nichols博士就給她進(jìn)行了瘤內(nèi)注射加衛(wèi)苗。這種做法被認(rèn)為是“標(biāo)簽外”用藥，因?yàn)榧有l(wèi)苗僅被批準(zhǔn)用于預(yù)防由HPV引起的宮頸、肛門、外陰和陰道癌。

Anna Nichols博士首先在患者的腿部腫瘤內(nèi)注射了2針9價(jià)加衛(wèi)苗（Gardasil 9，9價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗），每次間隔6周。幾周后，又向患者腿部的多個但不是全部的腫瘤內(nèi)注射了疫苗。在11個月治療期間總共進(jìn)行了4次瘤內(nèi)直接注射疫苗。

奇跡發(fā)生了，在首次直接瘤內(nèi)注射疫苗后的11個月內(nèi)，患者腿部的所有腫瘤都消失了，包括沒有進(jìn)行瘤內(nèi)注射疫苗的腫瘤。自首次開始治療以來到現(xiàn)在，已經(jīng)有24個月了。

Tim Ioannides博士表示，最初我們只是有一個非常合理的期望，認(rèn)為疫苗至少不會對病人造成傷害，并有可能帶來一些好處。結(jié)果是，加衛(wèi)苗在這樣一個晚期皮膚癌患者身上獲得了如此好的效果，完全超出了我們的預(yù)料。

患者本人也表示，醫(yī)生們最初只是決定嘗試一下，結(jié)果真的起作用了，加衛(wèi)苗殺死了所有的腫瘤。現(xiàn)在，這位患者正在期待著今年秋天慶祝她的第100歲生日。

Gardasil：全球最暢銷的HPV疫苗

Gardasil是由默沙東研制的一款HPV疫苗。與任何已上市HPV疫苗相比，Gardasil 9覆蓋了數(shù)量最多的HPV類型，繼16型和18型HPV之后，該疫苗所涵蓋的額外5種HPV類型是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致宮頸癌的最常見類型，7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）導(dǎo)致了約90%的宮頸癌病例以及約80%的宮頸高度病變（宮頸癌前病變，定義為CIN2、CIN3和AIS），這7種HPV也導(dǎo)致了90%的HPV相關(guān)外陰癌癥、85%的HPV相關(guān)陰道癌、90%的HPV相關(guān)肛門癌。其余2種低危型HPV（11、16）導(dǎo)致了約90%的生殖器疣。此外，大約50%的低度宮頸癌癌變（CIN1）是由Gardasil 9疫苗中所涵蓋的9種HPV類型引起。

在美國，Gardasil 9適用于9-26歲的女性，預(yù)防7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的宮頸、外陰、陰道、肛門癌癥，預(yù)防有2種低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣。此外，Gardasil 9也適用于9-26歲的男性，預(yù)防7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的肛門癌，預(yù)防由2種低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣，預(yù)防由9種HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）引起的癌前病變或異常增生病變。

截至目前，Gardasil 9已獲全球70多個國家批準(zhǔn)使用。今年6月，美國FDA已受理Gardasil 9的一份補(bǔ)充申請并授予了優(yōu)先審查資格，該申請旨在擴(kuò)大Gardasil 9的年齡適應(yīng)癥，用于27-45歲的男性和女性，預(yù)防由該疫苗所涵蓋的9種HPV類型引起的某些癌癥和疾病。

近日，EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《World Preview 2018， Outlook to 2024》預(yù)測，加衛(wèi)苗在2024年將成為全球第二大最暢銷疫苗，銷售額將高達(dá)32.79億美元。

5. JAMA Dermatol:HPV疫苗還能夠治療癌癥？醫(yī)生用HPV疫苗成功消除一名97歲女性的皮膚癌

doi:10.1001/jamadermatol.2018.1748

根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表在《JAMA Dermatology》上的新研究，9價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗可能是患無法手術(shù)切除的皮膚鱗狀細(xì)胞癌病人的治療選擇。

一名97歲的女性病人患上了多處皮膚鱗狀細(xì)胞癌，她的醫(yī)生、邁阿密大學(xué)希爾維斯特癌癥中心的Anna Nichols博士根據(jù)她的直覺，嘗試了一種非正常的方法：她給這個病人的每個腫瘤部位注射了HPV疫苗加德西。令人驚訝的是，所有的腫瘤竟然快速地完全消失了。

Nichols首先給病人的手臂注射了兩次疫苗，幾周后剩下的疫苗直接注射到其他腫瘤部位，治療分四次完成，前后花費(fèi)了11個月。在第一次瘤內(nèi)注射疫苗之后一年內(nèi)，所有接受治療的腫瘤都消失了。更重要的是，治療兩年后皮膚癌沒再復(fù)發(fā)。

“我們對于所有的腫瘤都消失了也感到很驚訝。”Nichols說道。“甚至沒有注射疫苗的腫瘤也消失了。這是前所未見的現(xiàn)象。” Nichols表示其中當(dāng)然還存在許多的問題，還需要設(shè)計(jì)更多的測試再次確認(rèn)疫苗對皮膚鱗狀細(xì)胞癌病人的療效。同時還不清楚疫苗是否對其他類型的腫瘤也會有相似的效果。但是Nichols相信HPV疫苗也將會是傳統(tǒng)療法無法治療的癌癥病人的一個選項(xiàng)。該病例報(bào)告的兩名合作者披露了一項(xiàng)正在申請的HPV疫苗的專利。

6. HPV疫苗接種年齡的中國特色 是科學(xué)結(jié)論還是市場決策

總理對HPV疫苗的關(guān)切讓大家看到了遲來十年的希望：中國女性終于與世界同步，能用上全部3種HPV疫苗。但是，3種疫苗在中國的規(guī)定接種年齡與國外存在差異。那么，到底什么年齡該打哪種疫苗，對26歲以上女性的保護(hù)效力真的得到證實(shí)了嗎？售價(jià)1298元/支的9價(jià)HPV疫苗又是否如其定價(jià)一樣？

本文試圖呈現(xiàn)這種差異背后的科學(xué)證據(jù)和非科學(xué)決策。同時，期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的，開發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品。

公認(rèn)：免疫效果最佳年齡9-14歲

HPV疫苗接種的最佳時機(jī)是發(fā)生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前。因此，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國注冊試驗(yàn)中，GSK采用3個臨床試驗(yàn)，在1275名女孩中驗(yàn)證了二價(jià)HPV疫苗(2vHPV)對9-14歲年齡組的保護(hù)效力，證實(shí)其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力，且抗體保護(hù)水平是后者的2倍以上[1] 。同樣，默沙東也驗(yàn)證了四價(jià)HPV疫苗(4vHPV)和九價(jià)HPV疫苗(9vHPV)對9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體，抗體水平同樣是后者的2倍[2] 。

因此，美國疾控中心(CDC)推薦接種對象是11-12歲女孩和男孩，可從9歲開始，并由醫(yī)保和兒童疫苗項(xiàng)目負(fù)擔(dān)疫苗費(fèi)用。WHO也做出推薦，HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過性行為的9-14歲青春期前女性，當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應(yīng)考慮為15歲及以上女性和男性接種。對于這一群體的優(yōu)先免疫，能夠帶來良好的群體免疫效應(yīng)，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù)，社會效益最大。

未知：26歲以上保護(hù)效力存在差異

各個國家和機(jī)構(gòu)對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因?yàn)閮杉乙呙缟a(chǎn)企業(yè)在全球各國開展的臨床試驗(yàn)所針對的年齡組并不相同。

三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] 。同樣，在美國說明書中，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對HPV16/18導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異(見圖1)；9vHPV沒有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗(yàn)[2]。截至目前，美國FDA沒有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用。

相反地，在中國進(jìn)行的4vHPV臨床試驗(yàn)結(jié)果證明其在中國20-45歲女性中對HPV16/18相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2+)的保護(hù)效力達(dá)到100%[4] 。有趣的是，在4vHPV的中國說明書中呈現(xiàn)的國外臨床試驗(yàn)中，僅有一項(xiàng)針對27-45歲年齡組的III期試驗(yàn)，結(jié)果是“目前尚未證實(shí)本品在27-45歲的女性中預(yù)防HPV16和18相關(guān)的CIN2/3(宮頸癌前病變)、AIS(原位腺癌)或?qū)m頸癌的有效性”。

截止目前，歐盟絕大多數(shù)國家將15歲以下群體納入了國家免疫規(guī)劃，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補(bǔ)種(表1)。這很可能是基于HPV疫苗對于26歲以上人群保護(hù)效力的不確定性。

錯位1：同樣的疫苗，不同的受眾？

目前的三種疫苗均被美國FDA批準(zhǔn)用于15歲以下青少年，這有賴于良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在全球來看，青少年也是各國接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO推薦。然而，在中國已經(jīng)獲批的三支進(jìn)口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種疫苗均無針對中國低年齡組女性的臨床試驗(yàn)。

中國臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍，均與全球試驗(yàn)結(jié)果一致。默沙東并未在中國開展驗(yàn)證對20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗(yàn)，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限，針對9-19歲女孩的中國臨床數(shù)據(jù)有限)，9vHPV適用于16-26歲女性 (無中國臨床數(shù)據(jù))。

中國三個大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是：中國女性HPV感染高發(fā)年齡為15-25歲[6-8]。這與WHO的立場文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] 。相應(yīng)地，HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國30-44歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位(28.2%) [10]。從感染HPV到引發(fā)癌前病變，再到宮頸癌，這個過程通常需要10多年時間。因此，要預(yù)防青少年女性持續(xù)的HPV感染和中年女性宮頸癌發(fā)生，15歲前接種HPV疫苗是極為必要的。

比起25歲以上人群，青少年對疫苗的反應(yīng)更好、保護(hù)效力更強(qiáng)、需求更迫切、性價(jià)比更高。那么，有了如此堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)和巨大的需求，為什么僅有一種疫苗在中國選擇了青少年作為接種群體呢？

錯位2：同樣的疫苗，不同的免疫程序？

雖然達(dá)到預(yù)防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知，但從已有的全球免疫原性數(shù)據(jù)來看，2劑次免疫程序?yàn)?-14歲女孩提供的保護(hù)與3劑次對16-26歲的保護(hù)相當(dāng)(圖3)。英國、法國、德國、香港等國家和地區(qū)也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針，即可產(chǎn)生相同的免疫效果。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場文件，并批準(zhǔn)了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預(yù)認(rèn)證。

三年過去，全球已經(jīng)推廣青少年2劑次接種以后，中國本應(yīng)少走彎路，直接試驗(yàn)最新的免疫程序。然而，中國再一次沒能追上這一步伐——GSK沒有在中國開展2劑次的臨床試驗(yàn)，而默沙東的兩支疫苗，如前所述，沒有在中國覆蓋青少年群體。等了十年的疫苗終于來了，卻只能按照舊有的程序接種；本就價(jià)格不菲的疫苗，中國女孩們又為何要多挨一針呢？

結(jié)語：科學(xué)滿足需求，需求贏得市場

9價(jià)疫苗獲批的火箭速度，帶給中國女性更多守護(hù)健康的工具。但我們更需要合理的接種策略來讓這些工具發(fā)揮最大的效用。接種年齡范圍應(yīng)該是科學(xué)試驗(yàn)證實(shí)的選擇，更應(yīng)該以公眾健康的需求為首要目標(biāo)。

誠然，中青年女性的支付能力更強(qiáng)，自我健康意識更強(qiáng)，市場更大；而同樣的人群接種，3針的價(jià)格比2針更高。但是，當(dāng)我們的藥品監(jiān)管者能夠探測到公共衛(wèi)生的需求去合理引導(dǎo)研發(fā)，當(dāng)我們的公共衛(wèi)生部門能夠強(qiáng)有力地向公眾進(jìn)行科學(xué)宣教去引導(dǎo)合理接種，當(dāng)我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性價(jià)比，從而更加合理地用全方位的手段保護(hù)自己的健康，到那時，我們是不是就可以用真正的健康需求來指引疫苗的研發(fā)呢？

好在，幾家國內(nèi)HPV疫苗廠家已經(jīng)積極開展了青少年組的臨床試驗(yàn)，國產(chǎn)HPV疫苗將為中國青少年提供更多的選擇和強(qiáng)大的保護(hù)，其價(jià)格也有望因多家競爭而降低。期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ)，以公眾需要為目的，開發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品，贏得最需要它們的那一片市場。

7. CMAJ：研究表明HPV疫苗與自身免疫紊亂并無聯(lián)系

DOI: 10.1503/cmaj.170871

一項(xiàng)最近發(fā)表在CMAJ（加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會期刊）的新研究發(fā)現(xiàn)，接受了四價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV4）疫苗注射的女孩的自身免疫紊亂的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。這為該疫苗的安全性增添了證據(jù)。

人乳頭瘤病毒是全世界最常見的性傳播疾病。影響了55%-75%性活躍人群。HPV4疫苗能有效防護(hù)90%能造成宮頸癌和直腸癌的菌株。雖然已有研究表明了該疫苗的安全性，但關(guān)于該疫苗與自身免疫疾病的可能聯(lián)系仍然有人擔(dān)心。

"盡管HPV4疫苗已在現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境中表現(xiàn)出了有效性，但關(guān)于對其安全性的擔(dān)心卻持續(xù)存在。考慮到這些問題，我們便想要研究HPV4疫苗，因?yàn)樗诎泊舐允∈怯尚ａt(yī)免費(fèi)提供給所有八年級女孩的。" 該研究作者、臨床評估科學(xué)研究所（ICES）高級科學(xué)家、安大略省公共衛(wèi)生局Jeffrey Kwong博士說。

為了確定HV4疫苗是否會引起自身免疫疾病比如紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化，研究者們對安大略省290939名年齡在12至17歲、在2007至2013年適于接種疫苗的女孩進(jìn)行分析。在180819名于學(xué)校診所接種了疫苗（品牌：加德西和默克）的女孩中，有681名在接種后的一周至兩個月內(nèi)被診斷出了自身免疫疾病。這一發(fā)病率與該年齡段的大眾發(fā)病率水平相一致。

"這些發(fā)現(xiàn)為HPV4的安全性增加了證據(jù)，應(yīng)當(dāng)使父母和醫(yī)療提供者們安心。" 多倫多大學(xué)Leslie Dan藥學(xué)院的 Linda Lévesque博士說。