米力農(nóng)技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告
【名 稱】米力農(nóng)
本品化學(xué)名稱為： 2-甲基-6-氧-1，6-二氫-[3，4’雙吡啶]-5甲腈
分子式： C10H9N3O
分子量： 211.22
【注冊(cè)分類】原料+注射劑+凍干，化藥6+6
【專利與保護(hù)情況】
經(jīng)查詢，本品不存在專利及行政保護(hù)方面的申報(bào)限制。
【規(guī)格】注射劑：5mL：5mg；100ml：20mg；粉針：5mg，10mg，20mg
【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】
米力農(nóng)作為PDE III抑制劑，通過(guò)與PDE III的特定部位結(jié)合而抑制此酶，促使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水解減慢，cAMP濃度提高，繼而激活蛋白激酶，使更多鈣通道開(kāi)放 ，Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)增多，產(chǎn)生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP積聚，平滑肌細(xì)胞Ca2+外流增加，從而引起動(dòng)、靜脈血管松弛擴(kuò)張，降低心臟前、后負(fù)荷。本品可使充血性心力衰竭患者體循環(huán)血管阻力、肺循環(huán)血管阻力、肺動(dòng)脈平均壓和肺毛細(xì)血管楔壓顯著降低，心輸出量，心臟指數(shù)和每搏指數(shù)增加，但不增加心肌耗氧量[1]。
正常人靜脈注射米力農(nóng)12.5～75ug/kg的表觀分布容積為0.32L/kg，血漿平均消除半衰期為0.3小時(shí)，充血性心力衰竭患者靜脈注射12.5ug/kg～125ug/kg的表觀分布容積為0.3～0.42L/kg，血漿消除半衰期為2.3小時(shí)。本品生物利用度高（約90％），大部分以原形隨尿排泄。
米力農(nóng)的半衰期（t1/2）較兒茶酚胺類藥物長(zhǎng)，需先使用負(fù)荷量然后予維持量。可用適量生理鹽水或葡萄糖液稀釋后，先按37.5ug/kg～50ug/kg緩慢靜脈注射10分鐘（注射過(guò)快，可能出現(xiàn)室性早搏），繼續(xù)以0.375ug～0.75ug/kg/min靜脈滴注，此后根據(jù)臨床效應(yīng)調(diào)整用量。其主要的不良反應(yīng)為少數(shù)病人可有低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、室性心律失常，血小板計(jì)數(shù)減少，肝功能異常，腎功能異常、及頭痛、頭暈、嘔吐等。
臨床試驗(yàn)證明，輕度心力衰竭患者靜脈給予米力農(nóng)12.5μg/kg，可使心排血量增加20％～30％，肺毛細(xì)血管楔壓下降20％～30％；雖然體循環(huán)血管阻力有一定程度下降，但不會(huì)發(fā)生低血壓[2]。中、重度心力衰竭患者，在劑量為75μg/kg時(shí)血流動(dòng)力學(xué)以濃度相關(guān)方式改善。多國(guó)多中心試驗(yàn)結(jié)果顯示，在嚴(yán)重充血性心衰患者中使用米力農(nóng)可以增加心肌收縮力、提高每搏輸出量，同時(shí)降低左房左室舒張末內(nèi)壓、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓。計(jì)算出的體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力也減低。國(guó)內(nèi)研究表明米力農(nóng)治療難治性心衰時(shí)心功能≧II級(jí)占52.7％，總有效率達(dá)93.2％。用藥后，每搏輸出量、心輸出量、心搏指數(shù)明顯升高，總外周阻力、射血前期與左室射血期的比值均有所下降，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，米力農(nóng)靜脈給藥有較強(qiáng)的糾正心衰的作用。另外，國(guó)外的一項(xiàng)研究比較了米力農(nóng)與多巴酚丁胺的作用，結(jié)果多巴酚丁胺降低心室舒張期終末壓和體循環(huán)血管阻力的作用小于米力農(nóng)；多巴酚丁胺比米力農(nóng)更能增加冠脈血流，但同時(shí)也增加了心肌耗氧量，米力農(nóng)則不會(huì)增加心肌耗氧量。
【適應(yīng)癥】
適用于對(duì)洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無(wú)效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。
【藥理及藥代】
本品是磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農(nóng)的同類藥物，作用機(jī)理與氨力農(nóng)相同。口服和靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。但其作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10～30倍。耐受性較好。本品正性肌力作用主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。而與腎上腺素ß1受體或心肌細(xì)胞Na+、K+ -ATP酶無(wú)關(guān)。 其血管擴(kuò)張作用可能是直接作用于小動(dòng)脈或所致，從而可降低心臟前、后負(fù)荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)，但對(duì)平均動(dòng)脈壓和心率無(wú)明顯影響。米力農(nóng)的心血管效應(yīng)與劑量有關(guān)，小劑量時(shí)主要表現(xiàn)為正性肌力作用，當(dāng)劑量加大，逐漸達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最大正性肌力效應(yīng)時(shí)，其擴(kuò)張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強(qiáng)。本品對(duì)伴有傳導(dǎo)阻滯的患者較安全。本品口服時(shí)不良反應(yīng)較重，不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。
靜脈給藥5～15分鐘起生效，清除半衰期為2～3小時(shí)。蛋白結(jié)合率70%。
【藥審中心申報(bào)情況】
目前，只有一家于2002年獲得生產(chǎn)文號(hào)。
【市場(chǎng)前景】
米力農(nóng)最早由美國(guó)Sterling公司研制開(kāi)發(fā)成功，1987年首次在美國(guó)上市。目前，在美國(guó)等多國(guó)，靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。其中，法國(guó)賽諾菲-圣德拉堡公司2000年米力農(nóng)銷售額達(dá)1.8億歐元。在我國(guó)，米力農(nóng)的臨床應(yīng)用也日益增多，主要是用于治療充血性心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓、心臟術(shù)后低心排綜合癥及心肌病。
由于米力農(nóng)口服制劑治療充血性心力衰竭對(duì)長(zhǎng)期生存率不利，已被淘汰，目前臨床主要依靠靜脈給藥，國(guó)內(nèi)米力農(nóng)注射液的主要生產(chǎn)廠家有山東魯南制藥廠、西南合成制藥廠，規(guī)格5mL：5mg，市場(chǎng)售價(jià)為270元/2支，我公司研制的原料藥成本為3000元/kg，2支的原料藥價(jià)格為0.15元，因此利潤(rùn)空間很大，故研制開(kāi)發(fā)米力農(nóng)注射液有良好的市場(chǎng)前景。
【研究進(jìn)展】本項(xiàng)目現(xiàn)已完成中式工藝的放大生產(chǎn)。