產品名稱：
替米沙坦原料、片劑及膠囊臨床批件轉讓
產品類別：未知類型
信息內容：一、 新藥名稱
品名：替米沙坦原料、片劑、膠囊
英文名：Telmisartan
命名依據：SDA關于西藥命名原則制劑的中文名為原料名制劑名，故本品命名為替米沙坦片劑。本品原料的英文名是Telmisartan，按譯音譯為替米沙坦。
二、選題的目的與依據
高血壓是一種常見病、多發病，是人類健康的最大威脅之一。高血壓也是冠心病、腦中風的主要危險因素之一。五十年代，中國的高血壓發病率為5.9%；七十年代為8%；九十年代為12%，目前中國有高血壓患者約一億人，由高血壓病及其并發癥所引起的死亡，近年來已躍居人口死亡原因之首。
高血壓屬最常見的心血管疾病之一，尤其在中老年人群中，其主要的臨床特點是體循環動脈壓升高，長期的高血壓可影響重要臟器尤其是心腦腎的功能，造成很多高血壓患者內臟器官不同程度的損害。甚至導致臟器功能衰竭造成患者的病殘或死亡。因此，高血壓必須及時地用藥物進行治療控制。但是目前不少抗高血壓藥物對內臟器官也存在損害。
目前臨床可供選擇的抗高血壓藥物種類繁多，按其作用機理，大致可分為五大類：
1. 影響交感神經系統活性的藥物：如β-受體阻斷劑，通過阻斷中樞和外周血管平滑肌的β-受體，抑制腎素釋放，降低心輸出量等使血壓下降；α-受體阻滯劑，通過降低周圍阻力血管與容量血管的阻力而降壓。
2. 利尿藥：通過抑制腎小管對鈉離子和水的再吸收，減少容量負荷，降低血壓。
3. 鈣離子拮抗劑：通過抑制血管平滑肌細胞膜對鈣離子的通透性，使血管平滑肌舒張外周阻力下降，血壓下降。
4. 轉換酶 (ACE) 抑制劑：通過抑制轉換酶，從而抑制血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ能使周圍小動脈強烈收縮和心臟搏動增強使血壓升高。
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)為強效血管收縮劑，使腎素-血管緊張素系統（RSA）中最重要的活性激素，在高血壓病的生理病理中起著重要的作用。AngⅡ能引起小動脈收縮，使血管阻力增加；醛固酮釋放的增加使水、鈉重吸收增強，血容量上升；也可引起心輸出量增大；AngⅡ還可使兒茶酚胺上升，在交感神經末梢則使去甲腎上腺素釋放增加，同時使平滑肌細胞增生。迄今已知AngⅡ的生理效應，幾乎都是血管緊張素受體AT1介導的。AT1受體拮抗劑選擇地阻斷AngⅡ與許多組織中的AT1受體結合，從而阻斷AngⅡ介導的血管收縮和醛固酮分泌作用，但不影響心血管調節中的其它受體系統。
三、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑發展狀況
1989年發現了二種血管緊張素受體，于1990年、1994年命名為AT1、AT2。隨著血管緊張素Ⅱ受體的發現以及成功的受體克隆，使得受體水平拮抗循環和局部的血管緊張素Ⅱ作用成為當今抗高血壓藥物治療的新觀念和新方法。
第一個上市的AT1受體拮抗劑是美國默克公司研制開發的洛沙坦（Losartan）鉀鹽。該產品已在我國上市，現為臨床首選用于治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。隨著研究開發工作的進一步深入，現已有多種新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑上市，主要品種有：纈沙坦（Valsartan），現國內已有廠家正在進行臨床研究；坎地沙坦(Candesartan)，由日本武田公司開發，1997年在瑞典上市，1998年在美、法、西班牙、意大利上市，1999年在加拿大、澳大利亞上市；1997年厄貝沙坦(Irbesartan)，由法國Sanofi公司和布邁-施貴寶公司合作開發，替米沙坦(Telmisartan)，該藥由德國貝林格爾.因格海姆（Boehringer Ingelheim）公司開發，1999年2月首次在美國上市，2000年2月在英國上市。為選擇性血管緊張素II受體拮抗劑。由制藥公司開發，1999年在美國上市。
替米沙坦就是一種作用顯著的口服高效的新一代血管緊張素II受體拮抗劑。90年代出現的血管緊張素II受體拮抗劑，是一類作用極強而不良反應與安慰劑十分相似的抗高血壓藥。最近在美國高血壓雜志的一篇根據發表的43項涉及11281例高血壓病人的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，與其它類別抗高血壓藥比較，并同利尿藥聯用等資料綜合分析顯示，這類抗高血壓藥中的4個藥物，當按它們常用推薦劑量給藥時，降壓效果沒有區別。更重要的是這類血管緊張素拮抗劑能保護心腦腎的功能，防止器官損害，且還能改善生活質量和老年人的認知功能。
替米沙坦不僅在降血壓作用方面，尤其受到關注的是它們在保護高血壓病人的心、腦、腎等臟器，預防心力衰竭和心肌梗塞等方面，前景廣闊。是否能逆轉糖尿病人的腎和心血管的損傷，不久可以從還在進行中的一些臨床試驗中得到。替米沙坦的適應癥具有很大的潛力，該藥的前景非常光明。將很可能成為目前占據著廣大的高血壓市場的眾多其它類別藥物的革命性替代藥物之一。
替米沙坦的半衰期長，是真正的一天一次給藥的抗高血壓藥，降壓效果持續平穩，可以稱的上是目前最好的沙坦類藥物。
四、本項目的應用前景
本藥物作用機理新穎，應用前景廣闊，目前國內、外研究表明：本藥物在下列領域有著較好的發展前景。
1. 控制心力衰竭
本藥物能對抗RAS、抑制交感神經激活，降低猝死率，可能是治療慢性充血性心衰的真正突破。
2. 保護心臟
本藥物能夠阻斷心肌平滑肌細胞增生，間質纖維化和心肌血管重構起到，保護心臟的作用。
3. 保護腎臟
本藥物可促進尿酸排泄，加強排鈉作用。其延緩腎臟損傷進程的作用有待大規模的臨床研究來確證。
4. 腦保護
本藥物可阻斷AngⅡ對腦的影響。能否延緩腦卒中的發生，尚有待積累資料。
五、國內外有關該品研究現狀或生產使用情況：
替米沙坦已在美國、德國和西班牙上市，并已得到專用藥品產品委員會認可。市場主要提供40mg和80mg片劑，用于治療高血壓。替米沙坦進一步的臨床研究仍在進行，以進一步觀察證實替米沙坦新的作用。
六、臨床應用
本品通過選擇性阻滯多種組織（如血管平滑肌，腎上腺）中的血管緊張素II與ATI受體的結合，阻斷血管緊張素II引起的血管收縮和醛固酮分泌，本品對AT1比對AT2的親和力約高3000倍，且不抑制ACE，因此，不影響對緩激肽的反應，也不與其它激素受和離子通道結合或產生阻斷作用。
本品口服后吸收迅速，30分鐘至1小時內達血漿峰值，消除相半衰期為24小時，因此一日只需服用1次。替米沙坦是本身即具有活性而不是代謝物有活性的化合物，并具有較強的親脂性。血漿中84%為原型化合物，剩余的為替米沙坦葡糖基酸化合物。本品大部分以原形藥物從膽汁中排出。
本品可單獨或與其它抗高血壓藥物聯合用于原發性高血壓的治療。對232例輕至中度高血壓病人進行為期12周的雙盲研究發現，本品一日1次40~120mg比安慰劑更有效，療效與氨氯地平5~10mg相當。另外，對278例65歲以上的輕一對中度高血壓病人的26周雙盲研究發現，本品一日1次20~80與依那普利一日1次5~20mg療效相同。
在一項多中心安慰劑對照研究中，本品20，40，80，120，或160mg一日1次服用，仰臥舒張壓和收縮壓明顯降低，且各劑量組之間有明顯的量效關系。
另外的一些臨床研究表明，替米沙坦與氯沙坦相比療效更高，是氯沙坦的2-4倍。替米沙坦體外和體內的利尿作用明顯，可提高鈉的濃度，但不使鉀排泄掉。替米沙坦可強化和利尿磺胺引起的排尿作用，但未見卡托普利有此作用。另外替米沙坦的降壓持續性優于氨氯地平。
本品六個安慰劑對照的臨床研究表明，劑量范圍為20~80mg，其中之一是以本品和氫氯噻嗪合用為對照，治療及對照組為1773個有輕度到中度高血壓患者，其中1031人每天一次服用本品，減去使用安慰劑得到的數值，血壓降低的值為（SBP/DBＰ）6-8mmHg（20mg劑量），9-13/6-8mmHg（40mg劑量），12-13/7-8mmHg（80mg劑量）。服用本品血壓下降，并達到峰值，停藥后，在幾天到一周內逐漸回到基線值，經長期研究（無安慰劑對照），本品降壓作用可以長期保持。
對533例中度高血壓病人在多中心，隨機和雙盲條件進行長期測試，時間26周，替米沙坦（40-80mg和80-120mg）但與阿替洛爾（50-100mg）同樣有效，分別為84%，80%和78%，68%。替米沙坦和阿替洛爾的收縮壓/舒張壓下降分別為20.9/14.4和16.7/13.3。
對85例嚴重高血壓患者，進行多中心隨機雙盲的臨床試驗，每天一次服用替米沙坦（20-40mg），與依那普利（20-40mg）比較。加服氫氯噻嗪（25mg）和氨氯地平（5mg）。測得平臥靜時舒張壓≥90mmHg，8后，服用替米沙坦組55%的患者血壓下降到90mmHg以下，而依那普利組只有35%。單用替米沙坦和依那普利，其收縮壓/舒張壓降低分別為14.6/13.2mmHg和13.0/12.9mmHg.利尿劑的加服增加了替米沙坦的付作用，氨氯地平的加服增加兩種藥的付作用。兩組的不良反應相似，其中依那普利有一例出現水腫。
替米沙坦（20、40、80、120和160mg）和安慰劑對照組的隨機實驗表明。對277位中度高血壓病人進行4周治療后，所有劑量組均降壓顯著，并有線性關系。壓差分別是6.5~14.9mmHg和6.5~10.1mmHg, 并保持替米沙坦血漿濃度在1h，7天和28天是類似的，半衰期平均為24h。不良反應與劑量沒有關系，但現象是相類似的。
對89位高血壓病人進行了多中心，隨機雙盲實驗，病人分組，分別每天服用替米沙坦（80mg），賴諾普利組的咳嗽發病率較高為60%，替米沙坦為16%，安慰劑為10%，兩個給藥組的呼吸系統感染率差不多，都較安慰稍高。組間降壓效果相似。
本品不良反應普遍易于耐受，最常見的不良反應為頭痛和頭暈；本品組總的不良反應發生率與安慰劑組相似，但胃腸道不良反應發生率較高。
本品禁用于孕婦、哺乳期婦女以及患有膽汁梗阻性疾病或嚴重肝腎功能不全者。本品使用過量時，可能會發生癥狀性低血壓應進行支持性治療，本品不能通過血液透析清除。本品可能會增加其它抗高血壓藥物的降壓作用，與地高辛合用可使后者血漿峰值升高約50%；與某些藥物合用時應監測血清鋰水平。此外，尚未見其它明顯的臨床相互作用。
該品種的劑量與用法 成人推薦劑量為40mg，一日1次，部分病人也可用用一日20mg。若尚