產(chǎn)品名稱：
替米沙坦原料、片劑及膠囊臨床批件轉(zhuǎn)讓
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：一、 新藥名稱
品名：替米沙坦原料、片劑、膠囊
英文名：Telmisartan
命名依據(jù)：SDA關(guān)于西藥命名原則制劑的中文名為原料名制劑名，故本品命名為替米沙坦片劑。本品原料的英文名是Telmisartan，按譯音譯為替米沙坦。
二、選題的目的與依據(jù)
高血壓是一種常見病、多發(fā)病，是人類健康的最大威脅之一。高血壓也是冠心病、腦中風(fēng)的主要危險因素之一。五十年代，中國的高血壓發(fā)病率為5.9%；七十年代為8%；九十年代為12%，目前中國有高血壓患者約一億人，由高血壓病及其并發(fā)癥所引起的死亡，近年來已躍居人口死亡原因之首。
高血壓屬最常見的心血管疾病之一，尤其在中老年人群中，其主要的臨床特點是體循環(huán)動脈壓升高，長期的高血壓可影響重要臟器尤其是心腦腎的功能，造成很多高血壓患者內(nèi)臟器官不同程度的損害。甚至導(dǎo)致臟器功能衰竭造成患者的病殘或死亡。因此，高血壓必須及時地用藥物進(jìn)行治療控制。但是目前不少抗高血壓藥物對內(nèi)臟器官也存在損害。
目前臨床可供選擇的抗高血壓藥物種類繁多，按其作用機理，大致可分為五大類：
1. 影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的藥物：如β-受體阻斷劑，通過阻斷中樞和外周血管平滑肌的β-受體，抑制腎素釋放，降低心輸出量等使血壓下降；α-受體阻滯劑，通過降低周圍阻力血管與容量血管的阻力而降壓。
2. 利尿藥：通過抑制腎小管對鈉離子和水的再吸收，減少容量負(fù)荷，降低血壓。
3. 鈣離子拮抗劑：通過抑制血管平滑肌細(xì)胞膜對鈣離子的通透性，使血管平滑肌舒張外周阻力下降，血壓下降。
4. 轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 抑制劑：通過抑制轉(zhuǎn)換酶，從而抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ能使周圍小動脈強烈收縮和心臟搏動增強使血壓升高。
血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)為強效血管收縮劑，使腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RSA）中最重要的活性激素，在高血壓病的生理病理中起著重要的作用。AngⅡ能引起小動脈收縮，使血管阻力增加；醛固酮釋放的增加使水、鈉重吸收增強，血容量上升；也可引起心輸出量增大；AngⅡ還可使兒茶酚胺上升，在交感神經(jīng)末梢則使去甲腎上腺素釋放增加，同時使平滑肌細(xì)胞增生。迄今已知AngⅡ的生理效應(yīng)，幾乎都是血管緊張素受體AT1介導(dǎo)的。AT1受體拮抗劑選擇地阻斷AngⅡ與許多組織中的AT1受體結(jié)合，從而阻斷AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮和醛固酮分泌作用，但不影響心血管調(diào)節(jié)中的其它受體系統(tǒng)。
三、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑發(fā)展?fàn)顩r
1989年發(fā)現(xiàn)了二種血管緊張素受體，于1990年、1994年命名為AT1、AT2。隨著血管緊張素Ⅱ受體的發(fā)現(xiàn)以及成功的受體克隆，使得受體水平拮抗循環(huán)和局部的血管緊張素Ⅱ作用成為當(dāng)今抗高血壓藥物治療的新觀念和新方法。
第一個上市的AT1受體拮抗劑是美國默克公司研制開發(fā)的洛沙坦（Losartan）鉀鹽。該產(chǎn)品已在我國上市，現(xiàn)為臨床首選用于治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。隨著研究開發(fā)工作的進(jìn)一步深入，現(xiàn)已有多種新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑上市，主要品種有：纈沙坦（Valsartan），現(xiàn)國內(nèi)已有廠家正在進(jìn)行臨床研究；坎地沙坦(Candesartan)，由日本武田公司開發(fā)，1997年在瑞典上市，1998年在美、法、西班牙、意大利上市，1999年在加拿大、澳大利亞上市；1997年厄貝沙坦(Irbesartan)，由法國Sanofi公司和布邁-施貴寶公司合作開發(fā)，替米沙坦(Telmisartan)，該藥由德國貝林格爾.因格海姆（Boehringer Ingelheim）公司開發(fā)，1999年2月首次在美國上市，2000年2月在英國上市。為選擇性血管緊張素II受體拮抗劑。由制藥公司開發(fā)，1999年在美國上市。
替米沙坦就是一種作用顯著的口服高效的新一代血管緊張素II受體拮抗劑。90年代出現(xiàn)的血管緊張素II受體拮抗劑，是一類作用極強而不良反應(yīng)與安慰劑十分相似的抗高血壓藥。最近在美國高血壓雜志的一篇根據(jù)發(fā)表的43項涉及11281例高血壓病人的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗，與其它類別抗高血壓藥比較，并同利尿藥聯(lián)用等資料綜合分析顯示，這類抗高血壓藥中的4個藥物，當(dāng)按它們常用推薦劑量給藥時，降壓效果沒有區(qū)別。更重要的是這類血管緊張素拮抗劑能保護(hù)心腦腎的功能，防止器官損害，且還能改善生活質(zhì)量和老年人的認(rèn)知功能。
替米沙坦不僅在降血壓作用方面，尤其受到關(guān)注的是它們在保護(hù)高血壓病人的心、腦、腎等臟器，預(yù)防心力衰竭和心肌梗塞等方面，前景廣闊。是否能逆轉(zhuǎn)糖尿病人的腎和心血管的損傷，不久可以從還在進(jìn)行中的一些臨床試驗中得到。替米沙坦的適應(yīng)癥具有很大的潛力，該藥的前景非常光明。將很可能成為目前占據(jù)著廣大的高血壓市場的眾多其它類別藥物的革命性替代藥物之一。
替米沙坦的半衰期長，是真正的一天一次給藥的抗高血壓藥，降壓效果持續(xù)平穩(wěn)，可以稱的上是目前最好的沙坦類藥物。
四、本項目的應(yīng)用前景
本藥物作用機理新穎，應(yīng)用前景廣闊，目前國內(nèi)、外研究表明：本藥物在下列領(lǐng)域有著較好的發(fā)展前景。
1. 控制心力衰竭
本藥物能對抗RAS、抑制交感神經(jīng)激活，降低猝死率，可能是治療慢性充血性心衰的真正突破。
2. 保護(hù)心臟
本藥物能夠阻斷心肌平滑肌細(xì)胞增生，間質(zhì)纖維化和心肌血管重構(gòu)起到，保護(hù)心臟的作用。
3. 保護(hù)腎臟
本藥物可促進(jìn)尿酸排泄，加強排鈉作用。其延緩腎臟損傷進(jìn)程的作用有待大規(guī)模的臨床研究來確證。
4. 腦保護(hù)
本藥物可阻斷AngⅡ?qū)δX的影響。能否延緩腦卒中的發(fā)生，尚有待積累資料。
五、國內(nèi)外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況：
替米沙坦已在美國、德國和西班牙上市，并已得到專用藥品產(chǎn)品委員會認(rèn)可。市場主要提供40mg和80mg片劑，用于治療高血壓。替米沙坦進(jìn)一步的臨床研究仍在進(jìn)行，以進(jìn)一步觀察證實替米沙坦新的作用。
六、臨床應(yīng)用
本品通過選擇性阻滯多種組織（如血管平滑肌，腎上腺）中的血管緊張素II與ATI受體的結(jié)合，阻斷血管緊張素II引起的血管收縮和醛固酮分泌，本品對AT1比對AT2的親和力約高3000倍，且不抑制ACE，因此，不影響對緩激肽的反應(yīng)，也不與其它激素受和離子通道結(jié)合或產(chǎn)生阻斷作用。
本品口服后吸收迅速，30分鐘至1小時內(nèi)達(dá)血漿峰值，消除相半衰期為24小時，因此一日只需服用1次。替米沙坦是本身即具有活性而不是代謝物有活性的化合物，并具有較強的親脂性。血漿中84%為原型化合物，剩余的為替米沙坦葡糖基酸化合物。本品大部分以原形藥物從膽汁中排出。
本品可單獨或與其它抗高血壓藥物聯(lián)合用于原發(fā)性高血壓的治療。對232例輕至中度高血壓病人進(jìn)行為期12周的雙盲研究發(fā)現(xiàn)，本品一日1次40~120mg比安慰劑更有效，療效與氨氯地平5~10mg相當(dāng)。另外，對278例65歲以上的輕一對中度高血壓病人的26周雙盲研究發(fā)現(xiàn)，本品一日1次20~80與依那普利一日1次5~20mg療效相同。
在一項多中心安慰劑對照研究中，本品20，40，80，120，或160mg一日1次服用，仰臥舒張壓和收縮壓明顯降低，且各劑量組之間有明顯的量效關(guān)系。
另外的一些臨床研究表明，替米沙坦與氯沙坦相比療效更高，是氯沙坦的2-4倍。替米沙坦體外和體內(nèi)的利尿作用明顯，可提高鈉的濃度，但不使鉀排泄掉。替米沙坦可強化和利尿磺胺引起的排尿作用，但未見卡托普利有此作用。另外替米沙坦的降壓持續(xù)性優(yōu)于氨氯地平。
本品六個安慰劑對照的臨床研究表明，劑量范圍為20~80mg，其中之一是以本品和氫氯噻嗪合用為對照，治療及對照組為1773個有輕度到中度高血壓患者，其中1031人每天一次服用本品，減去使用安慰劑得到的數(shù)值，血壓降低的值為（SBP/DBＰ）6-8mmHg（20mg劑量），9-13/6-8mmHg（40mg劑量），12-13/7-8mmHg（80mg劑量）。服用本品血壓下降，并達(dá)到峰值，停藥后，在幾天到一周內(nèi)逐漸回到基線值，經(jīng)長期研究（無安慰劑對照），本品降壓作用可以長期保持。
對533例中度高血壓病人在多中心，隨機和雙盲條件進(jìn)行長期測試，時間26周，替米沙坦（40-80mg和80-120mg）但與阿替洛爾（50-100mg）同樣有效，分別為84%，80%和78%，68%。替米沙坦和阿替洛爾的收縮壓/舒張壓下降分別為20.9/14.4和16.7/13.3。
對85例嚴(yán)重高血壓患者，進(jìn)行多中心隨機雙盲的臨床試驗，每天一次服用替米沙坦（20-40mg），與依那普利（20-40mg）比較。加服氫氯噻嗪（25mg）和氨氯地平（5mg）。測得平臥靜時舒張壓≥90mmHg，8后，服用替米沙坦組55%的患者血壓下降到90mmHg以下，而依那普利組只有35%。單用替米沙坦和依那普利，其收縮壓/舒張壓降低分別為14.6/13.2mmHg和13.0/12.9mmHg.利尿劑的加服增加了替米沙坦的付作用，氨氯地平的加服增加兩種藥的付作用。兩組的不良反應(yīng)相似，其中依那普利有一例出現(xiàn)水腫。
替米沙坦（20、40、80、120和160mg）和安慰劑對照組的隨機實驗表明。對277位中度高血壓病人進(jìn)行4周治療后，所有劑量組均降壓顯著，并有線性關(guān)系。壓差分別是6.5~14.9mmHg和6.5~10.1mmHg, 并保持替米沙坦血漿濃度在1h，7天和28天是類似的，半衰期平均為24h。不良反應(yīng)與劑量沒有關(guān)系，但現(xiàn)象是相類似的。
對89位高血壓病人進(jìn)行了多中心，隨機雙盲實驗，病人分組，分別每天服用替米沙坦（80mg），賴諾普利組的咳嗽發(fā)病率較高為60%，替米沙坦為16%，安慰劑為10%，兩個給藥組的呼吸系統(tǒng)感染率差不多，都較安慰稍高。組間降壓效果相似。
本品不良反應(yīng)普遍易于耐受，最常見的不良反應(yīng)為頭痛和頭暈；本品組總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高。
本品禁用于孕婦、哺乳期婦女以及患有膽汁梗阻性疾病或嚴(yán)重肝腎功能不全者。本品使用過量時，可能會發(fā)生癥狀性低血壓應(yīng)進(jìn)行支持性治療，本品不能通過血液透析清除。本品可能會增加其它抗高血壓藥物的降壓作用，與地高辛合用可使后者血漿峰值升高約50%；與某些藥物合用時應(yīng)監(jiān)測血清鋰水平。此外，尚未見其它明顯的臨床相互作用。
該品種的劑量與用法 成人推薦劑量為40mg，一日1次，部分病人也可用用一日20mg。若尚