產(chǎn)品名稱：
馬來酸替加色羅片（西藥一類新藥）
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：西藥一類新藥“馬來酸替加色羅片（規(guī)格：6mg/片）”：屬為5-HT4受體激動劑，用于治療便秘型腸易激綜合征。已取得臨床批件。
【適應(yīng)癥】 本品為5-HT4受體激動劑。用于治療以便秘為最顯著癥狀，或嚴重腹瀉，或即有便秘又有腹瀉癥狀并伴有腹痛的應(yīng)激性腸綜合征。
【用法與用量】 用餐前30分鐘之內(nèi)口服，每日二次，每次1片。
1.開發(fā)依據(jù)
1.1市場需求
應(yīng)激性腸綜合征（IBS）是伴有腹痛與結(jié)腸功能紊亂的常見疾病，其特征是沒有炎癥存在，原因不明，飲食、生活方式諸因素、感染及無關(guān)的炎癥情況都曾被認為是可能的致病因子，目前國際上尚無治療IBS特別批準的藥物及“黃金標準療法”。IBS可分為數(shù)種類型，便秘是一種主要類型。
便秘由多種癥狀組成，包括大便干燥、干結(jié)，排便困難或不盡感，以及一周排便兩次或低于兩次等等。按便秘的病理生理特征可分為慢傳輸型便秘和出口梗阻型便秘。據(jù)統(tǒng)計，目前30%的便秘患者兩種情況都兼有。
目前在世界發(fā)達國家中，便秘是十分普通的疾病之一。據(jù)美國依阿華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Satish 2002年發(fā)表的美國便秘情況最新調(diào)查結(jié)果顯示，現(xiàn)在美國中老年人群中，女性的便秘患病率為17%，男性為12%。法國國家胃腸病學(xué)繼續(xù)教育主席，philippe Houcke教授稱，目前在法國就醫(yī)的患者中，便秘是很常見的主訴之一，每年診斷的病例可達450萬人次。
在我國，便秘的發(fā)病率最近幾年也呈快速增長之勢。據(jù)有關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，北京、天津和西安地區(qū)60歲以上的人群中，慢性便秘患者率高達15%～20%。北京地區(qū)成年人中，慢性便秘患病率大約為6%左右，其中女性的患病率大約是男性的4倍以上。且便秘患者的年齡正逐漸向年青化發(fā)展。
產(chǎn)生便秘的原因很多，它和人們飲食、生活習(xí)慣有密切關(guān)系。如近年來人們工作學(xué)習(xí)生活節(jié)奏的加快，壓力加大，至使精神緊張，生活無規(guī)律，排便不及時。很多白領(lǐng)工作人員長期坐辦公室，越來越多的人迷戀上網(wǎng)、看電視、長時間坐著，缺乏體力活動，胃腸蠕動少。生活水平的提高，使一些人食不厭精，精米白面吃得多，粗糧吃得少，食物中缺乏纖維素。某些職業(yè)的從業(yè)人員（如司機、推銷員、業(yè)務(wù)經(jīng)理等）因工作需要而長年在外奔波，排便無規(guī)律。不少女性熱衷于減肥，也易引起便秘。近幾年，我國很多地方餐飲業(yè)刮起“川菜風(fēng)”，火鍋盛行，辣菜時興，麻辣辛燙的食物吃多了也加劇了便秘發(fā)生。老年人由于機體功能下降，胃腸消化能力減弱，腸蠕動緩慢，是便秘的高發(fā)年齡段。此外，長期臥床者也容易患上便秘。以上因素決定了今后便秘的發(fā)病率還將不斷上升。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)長期臨床研究和實踐已經(jīng)證實，便秘大大降低了患者的生活質(zhì)量。它還與結(jié)腸癌、乳腺疾病、早老性癡呆等疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。研究還發(fā)現(xiàn)，缺乏纖維素的飲食并不是便秘的危險因素，而精神因素，如抑郁、厭食等則是便秘的主要高危因素之一。
便秘的另一大危害是它往往不被人重視。按人們通常的觀點來看，便秘似乎是不值得一提的“小毛病”。很多人總認為便秘是一個尷尬的話題，不愿意就診或向醫(yī)生咨詢，往往只是憑經(jīng)驗簡單地服用一些瀉藥來消除便秘癥狀。此外，很多醫(yī)務(wù)人員對便秘也不很重視。醫(yī)學(xué)臨床有不少病例說明，長期便秘卻不被重視往往會轉(zhuǎn)化成其它嚴重的疾病，如結(jié)腸癌等。有關(guān)醫(yī)學(xué)專家指出，臨床實踐中常常會遇到很多有長期便秘史者，這些人平時不重視這一“小毛病”，不肯就醫(yī)，直到出現(xiàn)便血，或者嚴重的體力下降，消瘦而導(dǎo)致無法正常生活時才去就診，而此時往往病情已十分嚴重，醫(yī)生回天乏力。
目前我國治療便秘的藥物主要以瀉藥為主。按其作用原理可分為四類。（1）容積性瀉藥，為一些不易被腸壁吸收而又易溶于水的鹽類離子。服后在腸內(nèi)形成高滲鹽溶液，吸收大量水分并阻止腸道吸收水分，使腸容積增大，對腸粘膜產(chǎn)生刺激，從而增強腸蠕動產(chǎn)生排便。如硫酸鎂、硫酸鈉等。（2）刺激性瀉藥，此類藥物本身或其體內(nèi)代謝產(chǎn)物刺激腸壁，使腸道蠕動增加，從而促進排便。如比沙可啶、酚酞、蓖麻油等。（3）滑潤性瀉藥，又稱大便軟化劑，此類藥物能滑潤腸壁，軟化大便，使大便易于排出。如液體石蠟、甘油、開塞露等。（4）潤濕性瀉藥，為一些具有軟便作用的表面活性劑，可降低大便表面張力，使水份浸入大便，使之膨脹、軟化，便于排出。如多庫酯鈉等。此外還有一些中藥，如番瀉葉制劑、麻仁丸等等。
目前在我國非處方藥目錄中，已有硫酸鎂、比沙可啶、乳果糖、開塞露、甘油、麻仁丸、五仁潤腸丸、蓯蓉通便口服液、車前番瀉復(fù)合顆粒等十幾個治療便秘的中、西藥物被收載其中。
據(jù)調(diào)查，現(xiàn)在我國約有60%～70的便秘患者經(jīng)常自我服用果導(dǎo)（主要成分為酚酞）等刺激性瀉藥及使用開塞露等外用藥。近年來番瀉葉等一些中藥制劑也被許多人應(yīng)用。醫(yī)生開具的便秘藥也大多是刺激性瀉藥。這主要是該類藥物能夠較快地消除癥狀，同時這類藥物價格較低，容易購得。
據(jù)有關(guān)醫(yī)學(xué)專家指出，長期服用或濫用刺激性瀉藥將可能引起體內(nèi)嚴重的潛在性紊亂。如低血鉀、慢性低血鈉以及進展性腎功能不全等。還可能造成腸壁細胞功能和形態(tài)的變化，從而引起大腸上皮的麩損傷。另外還可能引起對這類瀉藥依賴的惡性循環(huán)。
疾病無大小，便秘不是小毛病，它影響了人們的生活質(zhì)量，將會被越來越多的人重視。今后由于生活水平、生活方式、飲食結(jié)構(gòu)等諸多因素的影響，加之老年人口的迅速增加，老年人更易患有便秘，這些都將使我國便秘的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢。龐大的患者消費群體將有力地刺激便秘治療藥市場不斷拓展。
便秘治療藥大多為OTC藥物，目前我國OTC藥物正處于快速增長時期，預(yù)計未來5年內(nèi)，我國OTC藥物市場銷售額將會翻一番。隨著今后我國溫飽生活逐漸向小康過渡，明顯改善生活質(zhì)量的便秘藥將受到醫(yī)生與患者的重視，在OTC藥物中會占據(jù)更大的份額。
雖然現(xiàn)在受便秘困擾的患者數(shù)量十分龐大，但長期以來，便秘治療藥狀況卻不盡人意。數(shù)量不多，品種老化，效果也不大理想，處于被冷落的境地。諸多醫(yī)藥企業(yè)不重視它，很少有企業(yè)投入力量開發(fā)療效好，副作用小，使用方便的藥物。即使有企業(yè)開發(fā)出新的便秘藥，也不像其它OTC藥物一樣，對其花力氣進行產(chǎn)品包裝，廣告宣傳，做強有力的市場推廣。以至于目前全國沒有一個叫得響的便秘治療藥品種。
據(jù)有關(guān)醫(yī)學(xué)專家介紹，有效治療便秘的藥物除了刺激性瀉藥外，膨松劑（主要成分為麥麩、歐車前等）、滲透性通便劑（聚乙二醇、乳果糖等）等等都適合于功能性便秘。促動力劑（西沙必利、莫沙必利等）則適合慢傳輸性便秘等。在我國，此類藥物的研制開發(fā)及應(yīng)用才剛剛起步，人們對它還不熟悉，很多地方也沒有銷售，市場份額非常小。今后市場發(fā)展空間將是十分巨大的。Morgan Stanley Dean Witter（MSDW）的分析家提出IBS治療已處在革新的邊緣，其潛力可成為幾百億美元的市場。因此研制該類藥物有很好的社會意義和經(jīng)濟效益。
1.2同類產(chǎn)品的優(yōu)勢比較
馬來酸替加色羅是由Novartis公司開發(fā)的一種氨基胍吲哚類化合物，對5-HT4受體亞型具有很高的選擇性，為5-HT4受體的部分激動劑，是蠕動反射及全胃腸道動力的觸發(fā)因子。主要用于以便秘為主的IBS的治療。體內(nèi)極大多數(shù)的5-HT存在于消化道胃腸粘膜的EC細胞內(nèi)。由于體內(nèi)有多種5-HT受體亞型的存在，使其在消化道的作用變得十分復(fù)雜。目前所知5-HT受體有四種亞型，5-HT4受體是其中之一，此受體亦見于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，定位于胃腸道外周的5-HT4受體介導(dǎo)胃腸道肌肉的收縮和舒張，因此5-HT4受體激動劑對胃腸道動力失調(diào)有治療作用。
馬來酸替加色羅與西沙必利相比，其對全胃腸道的促動力作用更強，研究顯示，馬來酸替加色羅可縮短正常人的全結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間，增加大便次數(shù)，同時發(fā)現(xiàn)，馬來酸替加色羅可刺激腸道固有感覺神經(jīng)元釋放鈣基因相關(guān)肽，從而降低內(nèi)臟感覺敏感性，正是由于該藥的促動力和降低內(nèi)臟敏感性的雙重作用，使得IBS患者腹痛、腹脹和胃部不適等癥狀得到顯著改善，同時大便次數(shù)增加，大便質(zhì)地改善。
與其它5-HT4受體激動劑相比，該藥對5-HT4受體具有完全的選擇性，同時該藥極性較大，難以穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此該藥副作用小，耐受性好，同時該藥與西沙必利不同，其在臨床治療劑量范圍內(nèi)，對QT間期無影響，因而對心臟沒有潛在毒性。
Novartis公司的研究中有1519例這類病人，本品可快速改善腹痛、胃氣脹和便秘等多種癥狀，且易于耐受。經(jīng)4周基礎(chǔ)期后，病人隨機接受本品6mg一日2次或安慰劑，用藥12周，治療停止后再隨訪4周。主要終點為病人病情緩解的總體評估（SGA）得分（包括腹痛、腸功能和總體療效）。次要終點包括腹痛/腹部不適、胃氣脹和便秘的SGA，腸習(xí)性滿意度SGA。
結(jié)果，在緩解SGA、腹部不適和腹痛的SGA及腸習(xí)性的SGA方面，本品組的有效率較安慰劑組明顯為高，這一結(jié)果在治療的第1周即可見到，且整個治療期間一直維持著，但在治療的頭4-6周里最顯著。此外，整個研究中，3種腸相關(guān)性評估（排便次數(shù)、堅松度和應(yīng)激）亦可見顯著改善。然而，每日胃氣脹得分僅在治療的頭7周里有顯著改善。此外，治療停止后，本品優(yōu)于安慰劑的所有療效均在1周內(nèi)消失。
本品最常見的不良反應(yīng)為頭痛。腹瀉亦常見，但多見于第一周，且為暫時性的，病人可繼續(xù)治療。
北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科用實驗評估了馬來酸替加色羅6毫克每日兩次對便秘型腸易激綜合征（C-IBS）患者的療效和安全性。
該研究是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照臨床研究。入選510例符合羅馬II標準的C-IBS患者，試驗為期8周，包括2周基線期，4周馬來酸替加色羅6毫克每日兩次或安慰劑，（馬來酸替加色羅：安慰劑=1:1）隨機、雙盲治療期及兩周停藥隨防期。評估標準：對患者全部IBS癥狀進行總體評估，對患者每個IBS參數(shù)（包括便秘嚴重程度）以及安全性進行評估。結(jié)果：馬來酸替加色羅組患者總體IBS癥狀的主要療效參數(shù)從第1周