產品名稱：
苯甲酸利扎曲普坦膠囊新藥證書、生產批件轉讓
產品類別：未知類型
信息內容：苯甲酸利扎曲普坦
一、 新藥名稱：
正 式 品 名：苯甲酸利扎曲普坦
英 文 名 稱：Rizatriptan Benzoate
二、立項依據：
偏頭痛是一種常見病、多發病，它是一種反復發作的頭痛，嚴重程度、發作頻率及延續時間差別很大，可伴有惡心、嘔吐，有的在發作前或發作中伴發明顯的感覺、運動和情緒障礙，嚴重干擾患者的生活和工作。美國有2300萬人患有偏頭痛。偏頭痛的治療2000年全球市場約為15億英鎊。偏頭痛的患病率在一般人群中占15%-20%。患病率女性為20%-25%，男性為15%-20%，其發病年齡多小于45歲，正處于工作年齡段，偏頭痛影響他們的工作能力和效率。偏頭痛確切的發病機制未明，早在30年代WOLF提出血管擴張（頭痛期）引起的血管原發性變化，后有人提出神經學說，認為偏頭痛原發于中樞神經系統功能紊亂，而血管變化是繼發的，偏頭痛發作時伴有血及腦脊液中眾多神經介質紊亂。近年研究發現存在于中樞神經系統內的一氧化氮（NO）對疼痛刺激在中樞的傳遞起重要作用。但近年來倍受關注的是三叉神經血管反射學說，將神經、血管和神經介質三者結合起來，并統一于三叉神經血管系統中。這種假設認為通過刺激大腦中的某些特定區域，經過一系列反應引起顱外血管擴張和頸內動脈血管擴張，產生頭痛。在此過程中，血小板釋放的5-HT增強了血管受體的敏感性，對疼痛的產生起著重要作用。這一假設較好地解釋了一些偏頭痛的臨床表現。
曲普坦類藥物是假設基于神經血管而發展起來的一類治療偏頭痛有效的藥物。所有臨床有效的曲普坦類藥物均作為5-HT1B/1D受體激動劑發揮作用。一般認為這類藥物具有雙重作用，通過刺激大腦血管壁的后接點5-HT1B受體引起大腦的血管收縮，同時刺激三叉神經末端突觸前5-HT1D受體抑制神經肽的釋放及血漿蛋白外滲和神經炎。曲普坦類藥物是目前治療偏頭痛最有效和常用的藥物。在曲普坦類藥物出現以前，在偏頭痛的治療上，有明顯療效的藥物很少。舒馬曲普坦（Sumatriptan）的臨床應用標志著偏頭痛治療新世紀的開始，但因為舒馬曲普坦生物利用度低，口服最大劑量達到100毫克，有效者不足2/3，皮下注射舒馬曲普坦也有失敗者，且價格較口服貴，隨著新藥開發的不斷進行，一系列曲普坦類抗偏頭痛新藥先后上市。
三、國內外研究概況：
苯甲酸利扎曲普坦是默克公司最先開發的曲普坦類抗偏頭痛新藥，1998年在荷蘭上市，并獲墨西哥批準，1999年獲FDA批準在美國上市，商品名：maxalt。本品是第4個上市的曲普坦類藥物，它是一種高選擇性的5-羥色胺受體激動劑。
（一）藥效學研究：
1、對離體人中腦脊膜動脈和冠狀動脈的收縮作用
5-HT1D激動劑抗偏頭痛的藥理學基礎是收縮腦血管。苯甲酸利扎曲普坦（Rizatriptan，RIZ）是一種5-HT1B/1D受體的激動劑。為研究RIZ的作用，要選用富含不同受體亞型的各種血管制備，以確定其作用的選擇性、作用強度和效能。
本研究選用人的中腦脊膜動脈研究其抗偏頭痛作用，選用冠狀動脈研究其副作用。并與舒馬曲普坦（Sumatriptan，SUM）進行了比較。結果表明，就效能而言，RIZ收縮中腦脊膜動脈的效能比SUM更高（前者的Emax更高），而對冠狀動脈的收縮效能較小（RIZ和SUM的Emax分別為氯化鉀的24.8%和58.1%）。就作用強度而言，不論在中腦脊膜動脈和冠狀動脈，RIZ的作用強度均略低于SUM，（前者的EL50均分別略高于后者）。
2、對麻醉狗的頸動脈血流的影響
犬經巴比妥麻醉后，iv RIZ收縮頸動脈，減少頸動脈血流量的ED50劑量為54mg/kg，iv，（血漿濃度為16ng/ml），而顯著收縮冠狀血管的劑量要高達iv 300mg/kg（此時的血漿濃度為137 ng/ml）。因而研究者提出，與冠狀動脈相比，RIZ對頸動脈具有更高的選擇性。值得注意的是在較大劑量時RIZ可降低平均動脈壓和心率，所以研究者認為，如果RIZ并不收縮冠狀動脈，但亦可因為動脈壓的下降而降低冠狀動脈流量。
3、對刺激大鼠硬腦膜的三叉神經放電的影響
本研究用電生理方法觀察對大鼠硬腦膜的不良刺激，RIZ產生劑量-依賴的抑制三叉神經的放電現象。有效劑量為iv 1和3mg/kg，根據這些結果，研究者認為：RIZ的這種中樞神經系統的作用可能有助于其臨床的抗偏頭痛作用。但藥代動力學研究發現，大鼠iv 3mg/kg后的血漿藥物濃度已超過其治療濃度。
4、對麻醉鼠由頸動脈血流的影響
麻醉鼠由iv RIZ后可引起劑量依賴的頸動脈血流的減少，ED50為20mg/kg。
5、對大鼠神經源性的漿液滲出和血管擴張的抑制作用
RIZ可劑量依賴一抑制電刺激三叉神經引起的漿液滲出，其ED50為31mg/kg，iv。 口服RIZ 3和10mg/kg可阻斷電刺激引起的麻醉大鼠的硬腦膜血管的擴張，從理論上分析，這種作用是由于在節前抑制了神經活性肽的釋放（即CGRP，P物質）。
6、RIZ抗偏頭痛的作用機制
RIZ及其代謝產物的藥效學機制研究證明，RIZ是一種具有相對選擇性的、完全有效的5-HT1B/1D受體的激動劑，對5-羥色胺受體以外的受體無顯著的活性。與RIZ的副作用有關的冠狀動脈相比，RIZ對腦脊膜血管的收縮作用更強。 RIZ和某些代謝產物在純系的或腦組織的5-HT受體的結合試驗結果見表3。結果表明，從純系的人的受體結合試驗證明，RIZ是一種選擇性的5-HT1D和5- HT1B亞型受體的激動劑（以往文獻稱為5-HT1Da和5-HT1Db受體）。
在人尿中的一種微量的代謝產物，N-monoclesmethy/-RIZ（L-706248）亦顯示出與RIZ相似的5-HT受體的結合活性，但是RIZ的一種主要代謝產物indoleaceticacid（L-749335）并無此種結合活性。RIZ對5-HT1F（IC50為230nM）和5-HT7（ki=430nM）亞型受體的結合親和力很低，對5-HT5A和5-HT6幾乎無親和力。
生化研究亦證明，RIZ是一種5-HT1B和5-HT1D受體完全激動劑。在功能檢測中，RIZ激動5-HT1B的作用強度低于激動5-HT1D的10倍，在同位素受體結合試驗中，5-HT1B的親和力比5-HT1D低4倍。對其它35種受體亞型的結合試驗中發現，具有50%及其以上活性的非5-羥色胺類受體只有H1和M2受體，但研究者認為這種微弱的親和力并不具有生物學的意義。
（二）臨床研究：
1、 利扎曲普坦與安慰劑相比的臨床研究：
利扎曲普坦為美國默克公司開發的選擇性5-HT1B/1D受體激動劑。1998年在荷蘭上市，并獲墨西哥批準，1999年獲FDA批準在美國上市。本品是第4個上市的曲普坦類藥物。劑型有常規和速溶型兩種。藥理作用與其它曲普坦類藥物相似，抑制CGRP的釋放，對腦膜中動脈的收縮作用比舒馬曲普坦強，而對冠狀動脈的收縮作用比舒馬曲普坦弱，說明其比舒馬曲普坦對腦部血管的作用強。 在一項多中心研究中，1218例有6個月以上偏頭痛史（有或無先兆）的病人隨機接受利扎曲普坦5mg或10mg治療偏頭痛發作，2小時后，頭痛癥狀緩解率分別為62%和71%，與對照組（35%）相比，差別顯著；癥狀消失分別為33%和42%，對照組為10%。頭痛復發后可第2次用藥，癥狀緩解率分別為71%和82%，癥狀消失分別為36%和49%，對照組分別為44%-54%和15%，差別顯著。利扎曲普坦口服吸收迅速，生物利用度高，尤其重要的是，利扎曲普坦是到目前為止，曲普坦類偏頭痛治療藥中唯一可以做成舌下給藥的速溶片劑型的藥物，該種劑型能被迅速吸收，0.5小時內即能明顯緩解頭痛癥狀，有效解決了偏頭痛藥起效偏慢的缺點。
2、利扎曲普坦與佐米曲普坦相比較研究。
默克公司對市場上新的曲普坦類藥物進行了相匹配的對比研究試驗。結果表明，利扎曲普坦能有效地治療偏頭痛，并且在2小時內減輕疼痛的效能優于葛蘭素威康公司的那拉曲普坦和AstraZeneca公司的佐米曲普坦，這說明利扎曲普坦在迅速解除疼痛方面優于曲普坦類其它藥。因此，對患者更應優先考慮使用利扎曲普坦。 將766名患者隨機分組，對比10mg利扎曲普坦與2.5mg佐米曲普坦對偏頭痛急性期的治療效果。結果表明，更多的服用利扎曲普坦的患者在2小時內疼痛消失，并且很少患者有畏光和惡心癥狀。因此，與服用佐米曲普坦相比，更多的患者服用利扎曲普坦后能恢復到正常活動。
3、利扎曲普坦與那拉曲普坦相比較研究：
對比服用10mg利扎曲普坦和服用2.5mg那拉曲普坦的522名患者，很明顯，較多的患者在服用利扎曲普坦后1、1.5和2小時內完全擺脫疼痛。并且較服用那拉曲普坦更能消除畏光和聲響恐怖癥狀，因而使更多的患者恢復到正常活動。
4、利扎曲普坦與舒馬曲普坦相比較研究：
在一項有1099例偏頭痛病人的多國III期臨床試驗中，對口服給予利扎曲普坦和口服舒馬曲普坦進行了比較研究。結果表明，利扎曲普坦明顯優于舒馬曲普坦：病人疼痛緩解得較快，在0.5-2小時時已無惡心感，在1-2小時能正常活動。這是最近在荷蘭召開的國際頭痛協會上報告的結果。在這一研究中，偏頭痛病人服用選擇性服用利扎曲普坦10mg或舒馬曲普坦100mg。給藥后2小時后，利扎曲普坦組疼痛緩解者占67%，而舒馬曲普坦為62%。利扎曲普坦病人陳述到，與常用的偏頭痛治療相比，利扎曲普坦的改善較顯著。有人認為，利扎曲普坦能幫助千百萬的偏頭痛病人。利扎曲普坦在臨床試驗中耐受性良好。
5、利扎曲普坦與其它曲普坦類藥物對癥狀的比較研究：
嘔心是偏頭痛患者的主要癥狀之一，發生率占偏頭痛患者的60%以上。2001年9月，“The Journol of Head and Face Pain”公開了利扎曲普坦、舒馬曲普坦（Sumatriptan）、那拉曲普坦（naratriptan）、佐米曲普坦（zolmitriptan）治療偏頭痛嘔心癥狀的五組臨床實驗比較結果。采用隨機、雙盲與安慰劑對照的方式，分別口服利扎曲普坦10毫克，舒馬曲普坦100毫克、50毫克、25毫克，那拉曲普坦2.5毫克，佐米曲普坦2.5毫克。實驗結果如下：與安慰劑比較，利扎曲普坦10毫克，舒馬曲普坦100毫克，那拉曲普坦2.5毫克，佐米曲普坦2.5毫克，均能明顯緩解病人的嘔心癥狀，舒馬曲普坦50毫克和25毫克與安慰劑無明顯差別。0.5-2小時內，利扎曲普坦和佐米曲普坦緩解嘔心明顯優于那拉曲普坦和舒馬曲普坦，2小時利扎曲