產(chǎn)品名稱：
新藥批件轉(zhuǎn)讓（在北京，共三種新藥）
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：第一種新藥：替米沙坦原料、片劑、膠囊及復(fù)方
本品系德國Boehringer Ingelheim公司開發(fā)，1999年2月首次在美國上市，2000年2月在英國上市。劑型為片劑、膠囊和復(fù)方。
本品屬于選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。
一、一般介紹
治療高血壓藥物分六大類：以往以血管緊張素轉(zhuǎn)化酸抑制劑（ACEI）和鈣拮抗劑二大類占領(lǐng)大部分市場，血管緊張素Ⅱ（AII）受體拮抗劑作為一類新型降壓藥近年來受到普遍關(guān)注，世界衛(wèi)生組織在《99高血壓指南》中已將其列入治療高血壓的六大類藥物之一，發(fā)現(xiàn)它還有治療心力衰竭，保護(hù)腎功能等方面的作用，被視為臨床使用價值很高的一線藥物。
AII受體拮抗劑有以下的特點：（1）高親脂性，在各種組織它對特異性AII結(jié)合部位具有高度親和性；（2）高選擇性，對拮抗AT1高選擇性，較AT2高3000倍；（3）高特異性，它對其它受體無親和力；（4）無激動性活性，對離體血管平滑肌標(biāo)本無任何血管活性；（5）無ACEI的作用，不影響AI向AII轉(zhuǎn)化，也不加強(qiáng)緩激肽的減壓效能。緩激肽被認(rèn)為與ACEI引起的多種不良反應(yīng)有關(guān)，包括咳嗽，血管神經(jīng)性水腫和低血壓等。而AII受體拮抗劑沒有上述作用，所以當(dāng)患者因服用ACEI而出現(xiàn)咳嗽和血管神經(jīng)性水腫時，AII受體拮抗劑是理想的替代品。AII受體拮抗劑主要是沙坦類，目前國內(nèi)上市的品種有氯沙坦和纈沙坦和近期上市的厄貝沙坦。
本品降壓效果明顯大于第一代的沙坦類藥物氯沙坦，從體內(nèi)試驗來看，本品與大鼠肺組織AT1受體結(jié)合，其抑制常數(shù)較氯沙坦強(qiáng)6倍。
本品的生物利用度（50%）明顯高于氯沙坦和纈沙坦（30%），因此劑量也小于后者，故毒副作用也小。
從"最新醫(yī)藥動態(tài)"網(wǎng)上對其藥效學(xué)、動物試驗及臨床研究等總結(jié)認(rèn)為，替米沙坦是一長效、高效、低毒的新型AT拮抗劑，適用于對其它降壓不能耐受或過敏的各種高血壓患者。
二、市場
80年代以來，心血管疾病正成為人類的頭號疾病，藥品銷售額在世界范圍內(nèi)一直遙居榜首，而高血壓病及由其引起的一系列心血管疾病是主要的根據(jù)，由于降壓藥市場潛力巨大，開發(fā)、研制各種新型降壓藥已成為國內(nèi)外許多機(jī)構(gòu)的主要課題，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，作用類似ACEI，但不良反應(yīng)比其小，雖然1997年美國市場銷售額為2．99億美元，但據(jù)專家估計，到2000年世界市場銷售量可達(dá)20億美元。
三、目前進(jìn)度
已取得臨床批件
四、合作方式
臨床批件和新藥證書轉(zhuǎn)讓均可。
第二種新藥：消旋卡多曲片劑、膠囊
（2002年1月上報SDA，國內(nèi)首家，但非獨家）
一、新藥名稱及結(jié)構(gòu)
通用名：消旋卡多曲
英文通用名（INN）：Racecodotril
化學(xué)名：N-[(R,S)-3-乙酰巰基－2－芐基丙酰基）]甘氨酸芐酯
英文化學(xué)名：N-[(RS)-3 acetylmercapto-2-benzylpropanoyl] glycine,benzyl ester
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H23NO4 S 分子量：385.48
類別：化學(xué)藥品 四類
適應(yīng)癥：成人及兒童急性腹瀉
劑型：片劑、膠囊
劑量：100mg/片，100mg/膠囊 30mg/片
命名依據(jù)：本品的正式名稱消旋卡多曲是參考其國際非專利名Racecodotril音、意結(jié)合而得，本品化學(xué)名是參照美國化學(xué)文摘（CA）所采用的名稱制定。
二、選題的目的與依據(jù)
腹瀉是指糞便液體成分（或）大便次數(shù)增加，是胃腸道最常見的癥狀之一。腹瀉是危害全人類健康的普遍而嚴(yán)峻的問題，它的發(fā)病率和死亡率很高。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道：全世界每年至少有10億人感染腹瀉，每一小時就有10萬人發(fā)作，每天有超過1萬人因腹瀉而死亡，即每10秒鐘就有一人死亡。[1、2]
目前臨床上治療腹瀉口服制劑主要有口服補(bǔ)液溶液和抗蠕動藥物。使用口服補(bǔ)液溶液補(bǔ)充水、電解質(zhì)的消耗是當(dāng)今抗腹瀉治療的主要手段，但它們增強(qiáng)吸收而不抑制分泌，起效也并不快。抗蠕動類藥物是鴉片類衍生物，通過減慢腸道轉(zhuǎn)運起作用。主要藥物有磷酸可待因、氰苯哌酯和洛哌丁胺。但它們改變腸運動而不降低過度分泌，能引起便秘，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，有依賴性（洛哌丁胺除外）。副作用包括腹部痙攣、胃腸脹氣、便秘、惡心、嘔吐、乏力、眩暈、口干、皮膚反應(yīng)。此類藥物以洛哌丁胺最為常用，但它最明顯的副作用是可能引起便秘，且不適合用于應(yīng)避免蠕動抑制的情況如：腸梗阻和便秘、脫水兒童的腹脹及急性潰瘍性結(jié)腸炎等。
消旋卡多曲是一種新的作用機(jī)制的抗腹瀉藥，幾乎沒有以往抗腹瀉藥物普遍存在的副作用，而治療效果與臨床常規(guī)用藥洛派丁胺相當(dāng)。它是一種腦啡肽酶的抑制劑，具有較高的特異性抗分泌作用。它通過抑制腦啡肽酶活性，進(jìn)而抑制水和電解質(zhì)過度分泌來發(fā)揮其抗腹瀉作用。它的特點是：高效、作用迅速、治療指數(shù)高，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)無明顯作用，不引起便秘。因此本品有很大的市場競爭力，預(yù)計它的上市將逐步占領(lǐng)抗腹瀉藥的大部分市場。
三、國外研究概況
消旋卡多曲是由法國的Bioproject公司開發(fā)創(chuàng)制，于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，并在1997年在國際市場上上市，用于治療成人急性腹瀉。2001年兒童腹瀉適應(yīng)癥批準(zhǔn)上市。該品在北美、歐洲和日本之外的所有權(quán)已由Bioproject 公司轉(zhuǎn)讓給SB（史克必成）公司，并于1999年在菲律賓以Hidrasec的商品名上市。
有關(guān)消旋卡多曲的藥理、毒理、藥代動力學(xué)和臨床研究文獻(xiàn)已有報道，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容簡要總結(jié)如下：
3． 1 藥理
藥效學(xué)研究：[3][4]
1．易于吸收 消旋卡多曲是一個前體藥物，由于其親脂性，很容易從胃腸內(nèi)吸收。
2．起效迅速 消旋卡多曲被胃腸道內(nèi)的組織脂酶代謝為它的活性成分，這種活性代謝物為腦啡肽酶的有效抑制劑，能保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受破壞，因而延長了生理抗分泌作用的效應(yīng)，這就使腹瀉時水、電解質(zhì)的過度分泌得到快速控制。
3．安全 口服給藥后，本品的腦啡肽酶的抑制作用純粹是外周的，它不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦啡肽酶的活性，不產(chǎn)生成癮性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無興奮或鎮(zhèn)痛作用。
藥代動力學(xué)研究：[5]
消旋卡多曲口服后被迅速吸收，首先在胃腸道內(nèi)分布，不通過血腦屏障，并迅速分解為其活性代謝物Thiorphan：（R，S）－N－（1－氧代－2－巰甲基－3－苯丙基甘氨酸），然后轉(zhuǎn)化為非活性代謝物，通過腎臟、糞便和肺排除。給藥100mg后，抑制血清腦啡肽酶的活性在30分鐘內(nèi)出現(xiàn)，生物活性約在給藥1小時后達(dá)高峰，生物半衰期約為1小時，抗血清腦啡肽酶活性可持續(xù)8小時。
消旋卡多曲的活性代謝物約有90％與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白（約為70％），但并不能置換高蛋白結(jié)合率的藥物。24小時時92％的藥物從尿液和糞便中消除，無體內(nèi)蓄積或快速免疫。藥動參數(shù)表明：每次劑量為100mg，一日三次。
3．2 毒理學(xué)研究
小鼠、大鼠、狗和猴子的長期毒性研究顯示消旋卡多曲有較高的治療指數(shù)。
給予猴子人體治療量30倍的劑量無毒性反應(yīng)。小鼠給予人體治療量200倍的劑量亦無毒性反應(yīng)發(fā)生。
在小鼠體內(nèi)，大劑量給消旋卡多曲，無免疫系統(tǒng)反應(yīng)。
對致突變研究，對生育繁殖力研究和致畸研究均未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。
3．3 臨床療效[4]
在193位急性腹瀉的成年病人中，服用消旋卡多曲的病人與服用安慰劑的病人相比較，消旋卡多曲顯著減少腹瀉發(fā)生率約為30%，腹瀉平均持續(xù)時間也顯著減少1天（P=0.0001，消旋卡多曲為3.4天，安慰劑為4.4天）。服用消旋卡多曲的病人，顯著減少腹瀉伴隨癥狀（如：肛門灼燒感、腹痛、惡心、食欲減退）。
對147位成年急性腹瀉病人研究表明：消旋卡多曲（每次100mg，一日3次）與洛哌丁胺（每次2mg，一日3次）療效相似。兩組到痊愈為止平均排泄次數(shù)（分別為3.5，2.9）和腹瀉持續(xù)時間（分別為14.9小時，13.7小時）相似。
在69位成人急性腹瀉初期，消旋卡多曲與洛哌丁胺療效相似。病人隨機(jī)分組，第1天服用消旋卡多曲（100mg/膠囊）或洛哌丁胺（1.33mg/膠囊）2位，12小時后再服2位，然后每天3次，每次服1位，直到痊愈或連續(xù)服7天。兩組在服藥2天后腹瀉消失。按照醫(yī)師評估，消旋卡多曲和洛哌丁胺同樣有效。
消旋卡多曲對兒童急性腹瀉及HIV感染病人的慢性腹瀉也有顯著療效。
3．4 不良反應(yīng)[4]
在對69位急性腹瀉成人進(jìn)行的隨機(jī)雙盲臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，消旋卡多曲較洛哌丁胺易耐受。特別是在腹瀉消退后便秘的發(fā)生率上，消旋卡多曲較洛哌丁胺少（消旋卡多曲為8.1%，洛哌丁胺為31.3%，P〈0.02）。與洛哌丁胺比較，消旋卡多曲也顯著減少腹脹平均持續(xù)時間（P〈0.05）以及腹瀉持續(xù)1天以上的受試病人減少46%（P〈0.05）。
在治療兒童急性腹瀉時，消旋卡多曲有較好耐受性。在對9位兒童進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗中，消旋卡多曲引起的便秘的發(fā)生率較洛哌丁胺少（前者為37%，后者為58%，P=0.03）。
消旋卡多曲在臨床試驗中主要的副作用是倦睡，但與安慰劑組對照，副作用是輕微而不常見的。沒有觀察到藥物間相互作用。
四、服藥方法和劑量
成人：適用于15歲以上的成人，劑量為100mg一次，每日三次，每日劑量不得超過400mg，一次療程不應(yīng)超過7天。發(fā)生或可能發(fā)生脫水的病人應(yīng)與口服補(bǔ)液聯(lián)合使用。一般為膠囊劑，規(guī)格為100mg。
兒童：劑量為30mg一次，每日三次。
五、市場前景
目前腹瀉的治療藥物主要有口服補(bǔ)液及以洛哌丁胺為代表的抗蠕動藥。消旋卡多曲的使用開辟了抗腹瀉藥的新領(lǐng)域。作為應(yīng)用于腹瀉的第一個腦啡肽酶抑制劑，消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治療指數(shù)高，其療效與目前市售最好的止瀉藥相同而很少有令人厭煩的不良反應(yīng)，且不引起便秘，所以是迄今為止最理想的抗腹瀉藥，市場潛力非常巨大。
本品合成工藝比較簡單，成本較低。所用原料、試劑均可在國內(nèi)購得。由于腹瀉臨床發(fā)病率很高（世界范圍內(nèi)平均每1小時有10萬人發(fā)病，每天有超過1萬人因腹瀉而死亡），因此本品的臨床需求量很大，經(jīng)濟(jì)效益和社會效益十分可觀。
六、專利和行政保護(hù)情況
消旋卡多曲由法國Bioproject公司開發(fā)，