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加替沙星原料藥及其氯化鈉注射液-大輸液技術(shù)轉(zhuǎn)讓！
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加替沙星(Gatifloxacin)是一種含甲氧基的新型氟喹諾酮類抗菌藥物，于1999年12月批準(zhǔn)上市。該藥物具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，抗菌譜廣、副作用小、不易產(chǎn)生耐藥，是一種有前途的新藥。用于獲得性肺炎、慢性支氣管炎的急性細(xì)菌感染、急性上頜竇炎、泌尿道感染及淋病的治療。本文綜述了加替沙星的研究進(jìn)展。
1.化學(xué)結(jié)構(gòu)
加替沙星是化學(xué)合成的抗菌藥物，其化學(xué)名稱為:1-環(huán)丙基-6-氟-7 -(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸分子式C19H22FN3O4 1.5 H2O。
與其它氟喹諾酮藥物相比，加替沙星在結(jié)構(gòu)上有以下幾個(gè)特點(diǎn)：1.喹諾酮母環(huán)8位上帶有甲氧基，這一基團(tuán)顯著消弱了光毒性；同時(shí)還加強(qiáng)了對細(xì)菌DNA消旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的抑制作用，有助于減少耐藥。2.研究發(fā)現(xiàn)N1位上的氟溴柳胺基可能與肝毒性及血毒性有關(guān)，而在加替沙星的結(jié)構(gòu)中，這一基團(tuán)為環(huán)丙基所取代，從而避免了肝毒性及血毒性，同時(shí)還增強(qiáng)了其抗G-菌活性，增加了某些抗G+菌作用。3.7位帶有烴基取代的哌嗪基，這一基團(tuán)有助于加強(qiáng)藥物對G+菌的作用，延長半衰期，增加藥物溶解度，減少結(jié)晶尿的形成。
2.抗菌作用機(jī)制
氟喹諾酮是DNA消旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV抑制劑。DNA消旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是DNA復(fù)制所必需的酶，DNA消旋酶是大腸桿菌中氟喹諾酮的主要靶點(diǎn)，DNA消旋酶由兩個(gè)亞單位組成，分別由gyrA和gyrB編碼；拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是G+菌中氟喹諾酮的作用靶點(diǎn)，4個(gè)亞單位構(gòu)成，分別由parC 和parE 編碼。
在正常情況下，細(xì)菌DNA消旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV可短暫打斷DNA主鏈，通過這個(gè)裂隙傳遞一個(gè)雙鏈DNA。在氟喹諾酮存在的情況下，氟喹諾酮可與酶及DNA結(jié)合形成藥物－酶－DNA復(fù)合體，從而使DNA保持?jǐn)嗔眩詈髮?dǎo)致細(xì)胞死亡。
3.抗菌譜
加替沙星抗菌譜較廣，其抗菌譜含蓋G+菌、G-菌、厭氧菌及需氧菌。
1).G+需氧細(xì)菌
加替沙星對G+需氧細(xì)菌抗菌活性與其它氟喹諾酮相似或更強(qiáng)。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，加替沙星對G+需氧細(xì)菌（包括：葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌素等）的總體抗菌活性強(qiáng)于左氟沙星和環(huán)丙沙星。
加替沙星對甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)敏感，對部分耐甲氧西林金葡菌(MRSA)也敏感，其對MSSA和MRSA的抗菌活性，略強(qiáng)于左氟沙星，約為氧氟沙星和環(huán)丙沙星的2－4倍。加替沙星對表皮葡萄球菌的作用近似左氟沙星，對環(huán)丙沙星敏感性下降的表皮葡萄球菌的抗菌活性2倍于左氟沙星。
多數(shù)鏈球菌對加替沙星敏感，其MIC90通常小于 0.5 mg/L，加替沙星對敏感鏈球菌的作用類似于左氟沙星,強(qiáng)于環(huán)丙沙星。對環(huán)丙沙星敏感性下降的菌株，加替沙星仍有良好的抗菌作用，是左氟沙星作用的2－4倍。對青霉素、紅霉素、四環(huán)素和/或甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲異惡唑耐藥的菌株, 97%可被小于0.25 mg/L的加替沙星抑制。
加替沙星通常對肺炎球菌有很高的敏感性，其抗菌活性約為環(huán)丙沙星的8－16倍，是左氟沙星的4倍。對青霉素敏感或耐藥的菌株對加替沙星的敏感性相似。
腸球菌對加替沙星中度敏感，并且變異很大。加替沙星對許多糞腸球菌菌株的MIC90為0.5-4.0 mg/L，對屎腸球菌隔離群的MIC90 為1.0-8.0 mg/L，萬古霉素耐藥的腸球菌(VanA、 VanB型)對加替沙星的敏感性下降，其MIC90為0.5-64 mg/L，VanC 型萬古霉素耐藥的鶉雞腸球菌、鉆黃腸球菌對替沙星仍然敏感，MIC為0.5-1.0 mg/L。研究顯示真正對加替沙星敏感的糞腸球菌及屎腸球菌分別只占16％和10％。
單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌常對加替沙星高度敏感，MIC90 為 0.25-1.0 mg/L，與其它氟喹諾酮相似；加替沙星體外對結(jié)核分支桿菌有良好的抗菌活性，MIC90 為0.25-0.39 mg/L。
2).G-需氧菌
加替沙星對多數(shù)腸桿菌有良好的抗菌活性， MIC90通常小于0.25 mg/L，在一項(xiàng)研究中，90％腸桿菌可被0.5 mg/L的加替沙星所抑制。加替沙星對克雷白菌屬、腸桿菌屬、變形菌屬、檸檬酸桿菌屬、摩氏摩根菌、沙雷菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬及其它G-菌的抗菌作用與左氟沙星及環(huán)丙沙星相近。加替沙星常常對耐ß-內(nèi)酰胺類抗菌素的細(xì)菌仍然敏感，但其抗菌活性通常較對ß-內(nèi)酰胺類抗菌素敏感的細(xì)菌低，對頭孢他啶敏感或拮抗的大腸桿菌，加替沙星的MIC90分別為0.016 和 4.0 mg/L。對雷氏普羅威登斯菌的作用不穩(wěn)定，MIC90 約為0.5-6.25 mg/L。
流感桿菌和粘膜炎莫拉菌對加替沙星高度敏感，MIC90 為0.008-0.06 mg/L。淋球菌對加替沙星也高度敏感，MIC90 為0.004-0.008mg/L。
加替沙星對綠膿桿菌的抗菌活性較差，較環(huán)丙沙星為弱，MIC90常為4.0-32.0 mg/L。有趣的是，研究顯示，加替沙星對綠膿桿菌以外的假單胞菌的活性卻顯著強(qiáng)于環(huán)丙沙星。加替沙星對不動(dòng)桿菌屬的抗菌活性變異較大，其MIC90 介于0.03-16.0 mg/L之間。
3).厭氧菌及其它細(xì)菌
加替沙星在體外對厭氧細(xì)菌中度敏感，對脆弱擬桿菌的活性變異較大，MIC90為0.25-32.0 mg/L。加替沙星對梭狀芽胞桿菌屬有良好的敏感性，MIC90為0.25-1.0 mg/L，對消化球菌也有類似的敏感性。總的來說，加替沙星對厭氧菌的抗菌活性要強(qiáng)于環(huán)丙沙星和左氟沙星。
加替沙星對非典型微生物有良好的活性，其對肺炎支原體的MIC90為0.06-0.13 mg/L，在體外對肺炎軍團(tuán)菌高度敏感，MIC90 為0.016-0.38 mg/L，對肺炎衣原體、解脲支原體及沙眼衣原體也有良好的抗菌活性。
4).協(xié)同作用和抗生素后效應(yīng)
有關(guān)加替沙星與其它抗感染藥物聯(lián)合使用的文章不多，有一項(xiàng)試驗(yàn)比較了加替沙星與10種其它抗感染藥物合用對金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的作用，這些抗感染藥物包括：大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙、糖肽、利福平、 ß-內(nèi)酰胺和氯霉素,未發(fā)現(xiàn)有協(xié)同作用或拮抗作用。
加替沙星對肺炎雙球菌、MSSA、 MRSA等具有抗生素后效應(yīng), 抗生素后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間不同，糞桿菌及肺炎雙球菌暴露于10倍MIC的加替沙星，其抗生素后效應(yīng)持續(xù)0.5-4.0小時(shí)。
4.耐藥機(jī)制
氟喹諾酮用于臨床后，耐藥性的出現(xiàn)是個(gè)大問題。氟喹諾酮的耐藥機(jī)制有兩種，一種與DNA消旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變有關(guān)，另一種與細(xì)菌體內(nèi)藥物聚集減少有關(guān)。 盡管有質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性的報(bào)告，但這一機(jī)制少見。
1)．DNA消旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變
DNA消旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV是氟喹諾酮的作用靶點(diǎn)，當(dāng)這兩個(gè)酶與DNA鏈結(jié)合時(shí)，藥物與之形成藥－酶－DNA復(fù)合體而產(chǎn)生致死的效應(yīng)。細(xì)菌特定的基因突變可阻止這一復(fù)合物的形成,早期的研究發(fā)現(xiàn)了編碼DNA 消旋酶基因(gyrA, gyrB)的突變，最近又發(fā)現(xiàn)了編碼拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的基因（parC 和 parE）的突變現(xiàn)象。耐藥性是逐步形成的, 第一步突變在某些細(xì)菌(G-菌)中往往發(fā)生于gyrA ，在另一些細(xì)菌(金葡菌、肺炎球菌及腸球菌)中往往發(fā)生于parC。第一步突變常常只引起低水平的耐藥(MIC升高< 4-倍), 第二步突變的結(jié)果可引起高水平耐藥，達(dá)到具有臨床意義的耐藥。
這種逐步耐藥的現(xiàn)象對加替沙星很重要，由于發(fā)生第二步突變后才出現(xiàn)明顯的耐藥，因此，未接觸氟喹諾酮類藥物的野生型細(xì)菌株對加替沙星耐藥的可能性很小；同時(shí)，由于加替沙星對發(fā)生第一步突變的細(xì)菌的抗菌活性反而增強(qiáng)，因而其耐藥菌株出現(xiàn)少。
2).外流機(jī)制
外流介導(dǎo)對喹諾酮耐藥的證據(jù)源于對norA 基因過度表達(dá)的金葡菌特征的分析，其norA 基因過度表達(dá)的產(chǎn)物與外流有關(guān)。在有些菌株如綠濃桿菌中，存在至少兩套流出系統(tǒng)，分別介導(dǎo)對四環(huán)素、氯霉素及氟喹諾酮的耐藥性，其外流相關(guān)蛋白各不相同。有關(guān)外流介導(dǎo)加替沙星耐藥的資料較少，其機(jī)制可能與其它氟喹諾酮類似。
3).喹諾酮聚集減少
許多基因突變可引起氟喹諾酮藥物的胞內(nèi)濃度降低，而引起一定程度的耐藥，但幾乎所有的突變都涉及OmpF表達(dá)的減少, OmpF是一種可使親水性的氟喹諾酮進(jìn)入細(xì)菌周質(zhì)腔的非特異性的孔蛋白。在大腸桿菌、金葡菌及綠濃桿菌中，均發(fā)現(xiàn)有膜通透性的改變引起對氟喹諾酮耐藥的現(xiàn)象，但其在引起對加替沙星耐藥中的地位，目前尚不明確。
5.藥代動(dòng)力學(xué)
加替沙星口服吸收完全而迅速，絕對生物利用度約為96%,并且與劑量大小無關(guān)，200-800 mg用量時(shí)達(dá)到最大血漿藥物濃度的時(shí)間（Tmax）為0.75-2.0 小時(shí)，并且不受飲食的影響；由于加替沙星口服吸收迅速，且其濃度－時(shí)間圖曲線下面積(AUC)與60分鐘緩慢注射相近，因此胃腸功能正常時(shí)，口服和靜脈注射可以互換。
加替沙星的平均分布體積(Vd)大，在健康人為1.45-2.01 L/kg，Vd 大與該藥物組織分布廣泛一致；加替沙星的血漿蛋白結(jié)合率為20％，并且與藥物濃度無關(guān)。
加替沙星分布廣泛，不同組織和體液中的濃度同于或高于血漿濃度，常常高出常見病原菌MIC90的數(shù)倍；但其進(jìn)入人類腦脊液的能力有限，腦脊液中加替沙星的濃度約為同期血漿濃度的36％(范圍是 21-45%)，故在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的地位尚不明了；加替沙星進(jìn)入母乳及胎盤能力的研究較少。
加替沙星在體外容易穿透吞噬細(xì)胞,這種在吞噬細(xì)胞內(nèi)聚集的特點(diǎn)(在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)、外濃度比是5－7)可增加其對細(xì)胞內(nèi)病原菌的殺滅作用。
加替沙星的平均血漿終末半衰期約8小時(shí)（范圍在7－14小時(shí)），400mg口服或靜注清除率(ClS)及AUC分別為10.7-12.5 L/小時(shí)和28.8-37.4 mg·hr/L。
加替沙星主要以原型形式經(jīng)尿路排出，約占82-88%,約6％經(jīng)糞便排出。在動(dòng)物體內(nèi)可生成4種代謝產(chǎn)物: 一種為葡萄糖醛酸甙結(jié)合物(M1) 、三種為較小的脫烴代謝物 (M2, M3, M4)，目前M2和M3可在人體分離出來，加替沙星口服后72小時(shí)內(nèi)以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)尿排出體外的藥物小于1%。
加替沙星的清除率(ClR)約為肌苷清除率的2倍，說明存在腎小管分泌,研究顯示這種分泌是主動(dòng)的，由載體介導(dǎo)。口服單劑加替沙星400mg ,其尿中的平均峰濃度為675 mg/L, 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過泌尿系統(tǒng)常見病原菌的MI