地西他濱技術(shù)轉(zhuǎn)讓
一、藥物基本情況
1.1申報(bào)類型及進(jìn)度：待報(bào)臨床，3+6。
1.2通用名：地西他濱
商品名：Dacogen
1.3英文名稱：Decitabine
1.4化學(xué)名稱：4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤式-順-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(氫)-1。
(CAS)：2353-33-5
1.5規(guī)格：地西他濱注射液?jiǎn)未蝿┝?0 mL，其中包括50 mg地西他濱，68 mg磷酸二氫鉀，11.6 mg氫氧化鈉。
1.6標(biāo)準(zhǔn)來源：
1.7用法用量：第一治療周期的推薦劑量為靜脈注射地西他濱15 mg/m2 3小時(shí)，間隔8小時(shí)重復(fù)一次，連續(xù)三天。患者須提前服用止吐劑。此療程每六周重復(fù)一次。患者最少應(yīng)經(jīng)過四個(gè)療程，直到病情得到控制與好轉(zhuǎn)。第一和第二治療周期中，骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少癥較常見。較嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率為87%，血小板減少癥為85%，熱性的中性粒細(xì)胞減少癥為23%，白細(xì)胞減少為22%。骨髓抑制是減少劑量或中斷治療的主要原因。在整個(gè)治療的過程中須密切關(guān)注血小板數(shù)量，隨時(shí)調(diào)整劑量或暫停治療。
1.8適應(yīng)癥：骨髓異常綜合征(MDS), 包括所有符合法－美－英分類各型且國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)為中－1、中－2和高風(fēng)險(xiǎn)組的已經(jīng)治療、未經(jīng)治療、復(fù)發(fā)性和繼發(fā)性脊髓發(fā)育不良綜合癥的患者。
1.9劑型：凍干
1.10規(guī)格：50mg
二、項(xiàng)目特點(diǎn)
分子式為C8H12N4O4，分子量為228.21。
地西他濱微溶于乙醇/水（50/50）、甲醇/水（50/50）、甲醇，略溶于水，溶于二甲基亞砜（DMSO）。
地西他濱(decitabine)：5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸，一種天然2′-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生。
地西他濱是一種去甲基化藥物，具有獨(dú)特的甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的治療機(jī)制。2004年3月，SuperGen公司完成了地西他濱治療MDS患者的一期臨床試驗(yàn)。MGI制藥和SuperGen公司宣布地西他濱是一類低甲基化試劑。2006年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了地西他濱(decitabine)注射液的上市申請(qǐng)，商品名為Dacogen，獲批用于治療骨髓異常綜合征(MDS)。MGI制藥與SuperGen公司達(dá)成協(xié)議，擁有該產(chǎn)品在全世界的獨(dú)占開發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)銷權(quán)。兩公司目前正計(jì)劃將該藥運(yùn)用到更多的血液腫瘤疾病中，包括所有法、美、英型(FAB型)的已接受治療和未接受治療的，新發(fā)病的和繼發(fā)性的MDS患者，以及按IPSS系統(tǒng)分為高危險(xiǎn)、中度2級(jí)危險(xiǎn)、中度1級(jí)危險(xiǎn)的MDS患者。
藥理學(xué)研究
因?yàn)槿ゼ谆幬锟苫罨[瘤細(xì)胞抑癌基因，增強(qiáng)分化基因等調(diào)控基因的表達(dá)，所以可達(dá)到治療MDS的目的。地西他濱被磷酸化后，發(fā)揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而使DNA低甲基化，細(xì)胞分化死亡。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞去甲基化，可以恢復(fù)基因的正常功能，這對(duì)于控制細(xì)胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細(xì)胞對(duì)地西他濱不敏感。
楊力等以MDS-RAEB細(xì)胞株SKM-1為研究對(duì)象，了解地西他濱促進(jìn)SKM-1株分化和誘導(dǎo)凋亡作用以及可能機(jī)制。
研究表明，3.2 mmol/L地西他濱可使異常甲基化的Pl5INK4B恢復(fù)正常的去甲基化，表達(dá)增強(qiáng)，從而抑制SKM-l細(xì)胞增殖，促進(jìn)分化，可能是其治療MDS的主要機(jī)制。
Bahar等最近報(bào)道，應(yīng)用地西他濱可重新激活腫瘤細(xì)胞中DNA損傷誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制基因(GADD45beta)的表達(dá)。Alleman等報(bào)道，地西他濱可使移植腎腫瘤細(xì)胞老鼠身上的腫瘤明顯變小。Miotto等則報(bào)道，地西他濱可使CDH4腫瘤抑制基因在腸癌和胃癌細(xì)胞中重新表達(dá)。KAWAKAMI等研究則表明，地西他濱可使膀胱癌DNA修復(fù)基因（hMSH3)恢復(fù)表達(dá)，從而影響膀胱癌的生長(zhǎng)。
Romaih.KI等在免疫缺陷大鼠的腎下被膜進(jìn)行U2OS異種嫁接，進(jìn)而研究地西他濱在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和分化的影響。通過免疫組織化學(xué)方法，采用5-甲基胞苷抗體能檢測(cè)到異種嫁接大鼠細(xì)胞核的甲基化水平降低了。地西他濱能顯著地減小腫瘤異種嫁接的尺寸（P <0.05）。
臨床藥理和藥物代謝動(dòng)力學(xué)
SuperGen公司對(duì)17O例確診的成年MDS患者進(jìn)行了標(biāo)記開放性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。試驗(yàn)組89例患者隨機(jī)接受地西他濱治療加支持性醫(yī)護(hù)治療，對(duì)照組81例患者隨機(jī)僅接受支持醫(yī)療。試驗(yàn)組患者每8小時(shí)接受本品治療，劑量為15 mg/m2靜脈滴注3小時(shí)，連續(xù)用藥3天。每6周使用地西他濱治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預(yù)防性使用抗菌藥物及生長(zhǎng)因子。治療288天后，本品治療組平均總有效率為17%，支持療法組為0(P <0.001)。本品組完全應(yīng)答率為9%，部分應(yīng)答率為8%。病理學(xué)確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個(gè)療程，總有效率為21%。此外，本品組13%的患者血液學(xué)得到改善，支持療法組改善率僅為7%。
Wijermans等用地西他濱治療具有高危MDS的老年病人，每6周1個(gè)療程，每療程持續(xù)3天，劑量為15 mg/m2，每療程總劑量在120～150 mg/m2之間。結(jié)果在121例中，49%對(duì)治療有良好反應(yīng)，其中20%完全好轉(zhuǎn)，10%部分好轉(zhuǎn)，19%血液學(xué)指標(biāo)有改善。
Issa等采用地西他濱15 mg/m2/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），有效率為65%。而Kantarjian等認(rèn)為地西他濱最佳劑量為20 mg/m2/天，靜脈滴注>1h連續(xù)5天，且定期重復(fù)治療，療效更好。由于MDS的表現(xiàn)異質(zhì)性，對(duì)IPSS系統(tǒng)中度-2和高危病人至少應(yīng)接受4個(gè)療程，部分可達(dá)6個(gè)療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應(yīng)盡可能長(zhǎng)期治療。
目前，暫時(shí)無注射地西他濱15 mg/m2的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有效數(shù)據(jù)。實(shí)體瘤患者注射地西他濱20～30 mg/m2/天，治療72小時(shí)后，其藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)呈二相性分布特征。總體清除率為（124±19 ）L/m2/時(shí),終相消除半衰期為（0.51±0.31）小時(shí)。地西他濱的血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計(jì)(<1%)。人體中的地西他濱準(zhǔn)確代謝和消除途徑機(jī)理尚未研究明確。在肝、粒細(xì)胞、腸的上皮組織中，地西他濱通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。
常見副反應(yīng)：中性白細(xì)胞減少(癥)、血小板減少(癥)、貧血、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細(xì)胞減少(癥)。
地西他濱慎用于下列情況的患者：腎病、肝機(jī)能障礙、血清肌酸肝>20 mg/dl、轉(zhuǎn)氨酶高于正常人兩倍、血清膽紅素>1.5mg/dl。孕婦及哺乳期婦女禁用。
三、國(guó)內(nèi)外研發(fā)狀況
制劑已由西安楊森進(jìn)口，國(guó)內(nèi)售價(jià)約19240元/只。
四、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況
未發(fā)現(xiàn)相關(guān)專利。
五、推薦依據(jù)及理由
惡性腫瘤是對(duì)人類威脅最大的疾病之一，對(duì)其治療的研究也最為廣泛深入。科學(xué)家們正從不同的生物學(xué)途徑進(jìn)行攻關(guān)。最近，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)表遺傳(epigenetics)原因，特別是發(fā)現(xiàn)DNA甲基化異常在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)化中起著重要作用。
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以血細(xì)胞的質(zhì)、量異常和高風(fēng)險(xiǎn)成為急性白血病為特征的異質(zhì)性的造血干細(xì)胞疾病。美國(guó)每年新診斷MDS患者7000～12000例。雖然，MDS可發(fā)生在任何年齡段，但60歲以上發(fā)病率最高。臨床表現(xiàn)多變，很多病人死于骨髓衰竭并發(fā)癥。典型癥狀是乏力、感染、易碰傷、出血和發(fā)熱。臨床的處理取決于病人的年齡、MDS的亞型、國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)積分以及病人的情況(Ps)。標(biāo)準(zhǔn)的支持療法似無助于疾病的改觀和生命的延長(zhǎng)，唯一能治愈MDS的措施是異基因造血干細(xì)胞移植(ALLOHSCT)，但對(duì)于大多數(shù)診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對(duì)中高危患者則療效低、復(fù)發(fā)率高。由于MDS細(xì)胞的基因組DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動(dòng)子CpG島由于高度甲基化，轉(zhuǎn)錄水平被抑制導(dǎo)致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)和與維持基因組穩(wěn)定性有關(guān)的基因出現(xiàn)新的甲基化，這些基因?qū)⒊聊辜?xì)胞可能獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)而異常增生，成為促進(jìn)腫瘤形成的主要因素。現(xiàn)認(rèn)為，可采用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療。
地西他濱是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，治療骨髓增生異常綜合征患者有積極的臨床作用。臨床研究表明，增加劑量和給藥多樣化會(huì)增加反應(yīng)率。進(jìn)一步的研究工作需要闡明在治療非白血性白血病方面適當(dāng)?shù)膭┝亢椭委熝h(huán)的數(shù)量和間期，建立這些制劑長(zhǎng)期的安全性監(jiān)測(cè)。在未來，能夠增加基因的復(fù)活作用和靶基因的表達(dá)的聯(lián)合治療法，可能會(huì)效果更好。