產品名稱：
奧 卡 西 平(原料、片劑）
產品類別：未知類型
信息內容：
奧 卡 西 平
一、產品概況
【正式命名】奧卡西平
【英文通用名】Oxcarbazepine
【國外商品名】Trileptal®
【化學名】10-氧代-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f] 氮雜-5-甲
酰胺
【理化性質】黃色或淡黃色結晶性粉末。
【首次上市時間】1990年
【國外原始開發公司】瑞士Ciba-Geigy公司
【上市國家】丹麥、美國、英國、德國、荷蘭、芬蘭和阿根廷等國家
【適應征】本品適用于單獨治療或輔助治療成年患者的癲癇部分性發作；適用于輔助治療4-16歲兒童患者的癲癇部分性發作；也可用于治療難治性癲癇；還可用于治療三叉神經痛、舌咽神經痛、中樞神經性尿毒癥及多尿癥，預防或治療躁狂抑郁癥，以及用于抗心律失常。
【用法和用量】本品可單獨應用或與其他抗癲癇藥合用于治療局限性及全身性癲癇發作。開始劑量為300mg／d，以后可逐漸增量至900-3000mg／d以達到滿意的療效。小兒可從每日30mg／kg開始，逐漸增加，每日1—10mg／kg。
【劑型與規格】片劑：300mg/片。
二、開發依據
1.龐大的市場需求
癲癇是常見疾病，它嚴重損害患者身心理健康，致殘率很高，給個人、家庭和國家帶來沉重的社會負擔和經濟負擔。
據流行病學統計，國外患病率為1.5-15‰，一般為4-6‰；國內患病率為0.45-4.4‰；癲癇發病率國外每年為17.3/10萬-100/10萬；我國每年為農村約25/10萬，城市約35/10萬。可見，我國癲癇的患病率和發病率在國際上均為中上水平。
癲癇的用藥一直倍受醫學界和藥學界的關注。目前臨床在用的抗癲癇藥物可以分為三大類：傳統藥、經典藥及新藥。新藥中只有為數不多的幾種獲準用于單獨治療癲癇（如拉莫三嗪，加巴噴丁，奧卡西平，托吡酯等）。其中只有加巴噴丁及奧卡西平為一線治療藥物。傳統抗癲癇藥苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉等對25%-30%的患者無效，對癥狀性全面性癲癇發作、肌陣攣性腦病和Lennox-Gastaut綜合征尚無明顯療效；同時，由于傳統抗癲癇藥具有較多毒副作用，且與劑量呈正相關關系，使得很多病人對癲癇的治療失去信心，有的自行停藥，導致癲癇早期治療失敗。但臨床上，我國仍大量使用著傳統抗癲癇藥。
由瑞士Ciba-Geigy公司開發的奧卡西平，1990年9月在丹麥上市，隨后在西歐多國上市，2000年在美國、德國、英國等上市，正以其獨特的抗癲癇機理，及確切的療效和安全性而逐漸成為全球性的一線廣譜抗癲癇藥物。
2.市場尚無理想的抗癲癇藥
從19世紀中葉到本世紀初，癲癇的治療一直是以溴化鉀為主要藥物。1912年合成苯巴比妥后，癲癇的藥物治療有了很大進展。但由于苯巴比妥的嗜睡作用及其他不良反應，以及較窄的治療譜，使苯巴比妥的應用受到了限制。1937年出現了苯妥英鈉，癲癇的治療有了飛躍的發展。60年代，先后又研制出乙琥胺、撲米酮、卡馬西平及丙戊酸鈉，從此有了被世界衛生組織所認可的6種有效的第一線抗癲癇藥物。如果應用得當，這些經典的藥物可使80%以上新診斷的癲癇病人得到有效的治療。
綜觀我國癲癇藥物治療的現狀，總體療效并不令人滿意，究其原因，主要是很多醫生不了解抗癲癇藥的藥代動力學知識來合理應用，以致不能充分發揮這些經典抗癲癇藥物的有效作用，造成所謂“藥物難治性癲癇”的比例增加，給病人帶來了不應有的傷害。
經典的第一線抗癲癇藥物在藥動力學的許多方面是不夠理想的。口服吸收雖然都很好，但如苯妥英鈉、苯巴比妥及卡馬西平與食物同時服用常會影響其吸收。生物利用度是反映藥物在體內可以被利用的程度，其高低和療效有密切關系，有些抗癲癇藥如苯妥英鈉及卡馬西平的生物利用度十分易變，卡馬西平在受潮的情況下其生物利用度可減低50%。很多傳統的抗癲癇藥血漿蛋白結合率都很高，苯妥英鈉及丙戊酸鈉分別達90%及95%，卡馬西平及苯巴比妥也可達85%及45%，因此，都可受血漿蛋白變化的影響。當低蛋白血癥時，藥物的蛋白結合率減少，游離部分增加，從而可產生中毒反應；當這些藥物和其他藥物合用時，容易因蛋白結合競爭而產生相互作用，造成藥物蛋白結合率減少而使游離部分增加，雖然有些并無臨床意義，然而較低的總血藥濃度水平可導致醫生不適當地增加劑量。在肝臟代謝方面，傳統的第一線抗癲癇藥均在肝臟代謝，并產生各種代謝產物，如卡馬西平會代謝成有藥理活性的卡馬西平-環氧化物(CBZ-E)，苯妥英鈉則羥化成對羥雙苯乙內酰脲，撲米酮的代謝產物為苯巴比妥，但撲米酮本身也有藥理活性，這些都給藥物的動力學過程增加了復雜性。眾所周知，苯妥英、苯巴比妥、撲米酮及卡馬西平均為肝微粒酶誘導藥物，和其他藥物同用時易因酶誘導而加速原用藥物的代謝，增加了清除率，從而減低原有抗癲癇藥物的血藥濃度水平，導致療效降低。例如卡馬西平或丙戊酸可因苯妥英鈉或苯巴比妥的同用而增加其清除，使半衰期縮短，因此，需要增加服藥頻率(3～4次/日)以獲得理想療效及避免峰水平的不良作用，而服藥次數的增多必然會影響病人服藥的依從性。卡馬西平的迅速清除導致伴有間歇神經毒性的峰值、谷值作用；卡馬西平還有酶自身誘導作用，久用后會減低其自身的半衰期，因此需要加量。丙戊酸則是酶抑制劑，與其他藥物同用時會減低代謝而增高后者的血藥濃度，若不調整則會導致中毒。例如，丙戊酸抑制苯巴比妥的清除，故當兩者合用時由于苯巴比妥血藥濃度的增高而造成嗜睡反應的加重，并出現其他神經毒性作用；相反，停用丙戊酸可導致發作加重，其部分原因為苯巴比妥水平下降。消除半衰期的長短關系到用藥的頻數，從而牽涉到病人服藥的依從性。經典的抗癲癇藥除苯巴比妥及苯妥英鈉外，其他藥物的消除半衰期均較短，因此都需要每日服用3～4次，方能維持血藥濃度水平的穩定，雖然近年來有人發現丙戊酸的藥效學半衰期較長，而曾提出每日服用1次的可行性。
基于上述情況，提出從藥代動力學觀點看，理想的抗癲癇藥應是：口服吸收迅速而完全，具有很高的生物利用度，和血漿蛋白結合率很低或不結合，藥動學在個體之間的易變性很低，無活性代謝產物，不誘導或抑制肝微粒酶，很少和其他藥物有相互作用，消除半衰期長到足以每日服1次或2次，最好是從尿中以原形排除。奧卡西平正好順應了這種發展趨勢，滿足了這些條件，其國產化上市必將受到廣大患者的熱烈歡迎。
3.奧卡西平的優勢
奧卡西平該藥與卡馬西平一樣能阻斷電壓依賴的鈉通道，在體內迅速代謝成活性代謝物而起效。母藥易被消化道吸收，達峰時間為1小時，半衰期為1小時～2.5小時，蛋白結合率為67％；而其活性代謝物的達峰時間約為8小時，半衰期為8小時～10小時，蛋白結合率為38％(因而其結合部位處的藥物相互作用小)。母藥和活性代謝物在體內主要以非氧化反應清除。該藥的有效血藥濃度為3mg／L～32mg／L(平均為17．4mg／L)，當血藥濃度達到35mg／L～40mg／L時，出現副反應較多。適合用作成年癲癇病人癲癇部分發作的單一或輔助治療藥（與其它抗癲癇藥合用）以及4－16歲兒童癲癇部分發作的輔助治療藥。癲癇部分發作開始于腦的局部區域，是最常見的發作類型，占所有發作的70%。
與卡馬西平相比，奧卡西平的毒性作用顯著降低，更易于患者耐受。奧卡西平的優點還有無藥物自身誘導作用，對其他藥物也少有誘導作用。國外臨床研究表明，奧卡西平對治療難治性癲癇和癲癇部分性發作有顯著療效；對使用卡馬西平治療無效的患者療效顯著；對使用其他抗癲癇藥治療無效的患者療效顯著。臨床評價奧卡西平與其他抗癲癇藥合用可顯著降低成人和兒童癲癇的發病率。間接比較顯示，奧卡西平幾乎與其它輔助藥物等效，但未對療效和耐受性進行充分比較。奧卡西平的一個優點是發生藥物相互作用的可能性小于卡馬西平。
三、市場前景預測
我國人群癲癇的終生患病率為7‰，其中近5年內仍有發作的活動性癲癇患病率為5.4‰，發作類型患者絕大部分以危害較大的全身性強直—陣攣為主。據此推算，全國癲癇患者約800萬之多，每年有40萬新發病人。調查結果7‰的患病率與WHO報告的發展中國家7.2‰患病率接近。此次調查還顯示，在癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發人群，0～9歲患者38.5％，10歲到29歲年齡組近40％，發作的類型80％是全身性（大）發作。癲癇人群的治療狀況令人擔憂，40％多的患者從未進行過治療，35％的患者接受的是不正規的治療，不能很好地控制癲癇發作，會嚴重損害患者的智力，尤其是對青少年。
隨著社會競爭加劇，生活節奏加快、心理壓力增加，癲癇的發病人數將有增無減。考慮我國擁有13億人口的大市場，抗癲癇藥所擁有的龐大消費人群不可低估。奧卡西平口服吸收較好，幾乎可完全在胃腸道吸收。由于該藥具有新的抗癲癇機理，抗發作譜廣，無致畸性，無嚴重或慢性不良反應 ，可長期應用。奧卡西平不僅能減輕精神異常，而且對伴有精神癥狀的癲癇尤為適宜，也可用于治療三叉神經痛、舌咽神經痛、中樞神經性尿毒癥及多尿癥，預防或治療躁狂抑郁癥，亦可用于抗心律失常，因此奧卡西平是目前臨床用量較大的抗癲癇藥。
四、經濟分析
奧卡西平主要原料卡馬西平、氯仿、甲醇、金屬鈉、氰酸鈉均可在市場上購得。其合成工藝簡單（見圖1），整個合成過程都無廢氣產生，能耗少，成本低。
按現行工藝及現行國產原料的成本計算，奧卡西平約1000元/公斤，加上輔料、包裝、動力損耗及工資等每盒(300mg×20片)成本將控制在7元(其中原料藥成本約占6元，其它1元)以內。
五．進展
2003年10月完成臨床。原料加片劑，生產批件轉讓，150萬元。
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