產(chǎn)品名稱：
桂枝茯苓軟膠囊、拉呋替丁、利拉萘酯軟膏轉(zhuǎn)讓
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：桂 枝 茯 苓 軟 膠 囊 項(xiàng) 目 簡(jiǎn) 介
一、來源
本品來源于漢代醫(yī)圣張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》篇，現(xiàn)載于《中國(guó)藥典》2000年版一部。
二、劑型
本項(xiàng)目劑型為軟膠囊劑型。
三、類別
本品用于高血脂和腫瘤，屬中藥新藥第9類。
四、處方組成
本品由桂枝、茯苓、赤芍、丹皮等味藥組成。
五、功能主治
活血化瘀、緩消徵塊。用于血瘀所致婦女下腹宿有徵塊、月經(jīng)量多或漏下不止、行經(jīng)腹痛、產(chǎn)后惡露不盡。
六、臨床應(yīng)用
本品臨床主要用于子宮肌瘤、慢性盆腔炎性包塊、痛經(jīng)、卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、產(chǎn)后及流產(chǎn)后惡露不凈；產(chǎn)后尿潴留、放環(huán)后腹痛、乳腺小葉增生、乳房結(jié)塊、下腹痛、慢性前列腺炎、前列腺增生等癥。
七、選題目的與依據(jù)
婦科病用藥市場(chǎng)份額大，市場(chǎng)前景好，隨著現(xiàn)代開放，工作壓力增加，女性盲目減肥束腰、劇烈運(yùn)動(dòng)、飲食不健康等現(xiàn)象普遍，這些都易導(dǎo)致女性月經(jīng)不調(diào)、瘀血不清、子宮內(nèi)膜異位，并且人流后大多都有惡露不絕；節(jié)育放環(huán)后有腹痛、腹脹或痛經(jīng)等癥。本方桂枝溫能通血脈而行瘀導(dǎo)滯；茯苓滲利下行而益心脾之氣，即有助于散瘀血、亦有利于安胎元共為君藥。宿有徵塊郁久多能化熱，故配伍丹皮、赤芍以化瘀血、清瘀熱、儲(chǔ)藥合用、共奏活血化瘀、緩解癥塊之功效，硬膠囊存在劑型的不足：因桂枝、牡丹皮、桃仁含有大量揮發(fā)油，普通膠囊很難將此類成份長(zhǎng)期固定，故穩(wěn)定性不好；而軟膠囊存在提取工藝合理、制劑生物利用度高、穩(wěn)定性好，有其顯著意義。
八、現(xiàn)代藥理研究
本品動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明本品能改善血液流變學(xué)，降低血液粘度，抗血小板聚集、抑制血栓形成。對(duì)實(shí)驗(yàn)性DIC有預(yù)防作用，對(duì)外用性及中樞性疼痛均有明顯抑制作用，對(duì)急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用，對(duì)子宮平滑肌具有雙向調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮功能促進(jìn)宮肌內(nèi)殘留組織排出，而形成調(diào)經(jīng)、止痛止血作用。調(diào)節(jié)內(nèi)分泌有類似LHRH作用與弱抗雌激素作用、調(diào)節(jié)免疫力、增強(qiáng)免疫功能。通過增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸附作用和巨噬細(xì)胞的吞噬功能從而調(diào)整其功能狀態(tài)，區(qū)別自身免疫。此外還具有通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，吞噬腫瘤細(xì)胞而達(dá)到抗腫瘤作用。毒性實(shí)驗(yàn)用小鼠一日兩次灌胃本品，折合藥材250g/kg，觀察七天，無一例死亡、也未發(fā)現(xiàn)任何異常現(xiàn)象。結(jié)果表明本品安全性好、無毒副作用。
九、現(xiàn)代藥學(xué)研究
1、 制備工藝：
原藥材經(jīng)清洗后，部分藥材提取揮發(fā)油備用。其余藥材采用水提工藝，經(jīng)減壓濃縮、噴霧干燥，加入液體基質(zhì)、膠體模后壓制成丸，制備工藝先進(jìn)，有效控制質(zhì)量，且美觀大方，。
2、 質(zhì)量：
在原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加一個(gè)含量測(cè)定，一個(gè)鑒別相。含量測(cè)定采用高效液相色譜儀，科學(xué)、合理，體現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的理念，比先前丸劑、硬膠囊質(zhì)量更高，療效更確切。
十、本品劑型的優(yōu)點(diǎn)：
1、本品與其丸劑進(jìn)行體外溶出率對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果表明，軟膠囊溶出速率較快。
2、本品中含有揮發(fā)性成分，制成軟膠囊有效成分含量高，最大限度提取和保留了揮發(fā)性有效成分，增進(jìn)療效。
3、生物利用度高，本品采用了現(xiàn)代先進(jìn)的制備工藝，雜質(zhì)含量低，無生藥粉，符合衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)。
4、全封閉劑型，與空氣相對(duì)隔絕，防止藥物的氧化、潮解作用，穩(wěn)定性好。
5、外形美觀，口感好，服用量少，便于攜帶，病人依從性好。
十一、市場(chǎng)效益分析
根據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，我國(guó)有70%的成年女性有不同程度的婦科炎癥，其中30歲以上的女性子宮肌瘤發(fā)病率高達(dá)20%～25%（每5人中就有一位患子宮肌瘤），但多數(shù)患者因肌瘤小，無癥狀而未引起注意；且該疾病近年來還有年輕化趨勢(shì)。本品療效顯著，已成為婦科血瘀性病癥的常用藥物，2002年其膠囊劑已成為國(guó)內(nèi)中成藥30個(gè)重大品種之一，市場(chǎng)占有率達(dá)80%以上。原劑型近年銷售額達(dá)到2億，并且該品各已被國(guó)家科技部作為中藥現(xiàn)代化的代表品種推薦給美國(guó)FDA進(jìn)行臨床驗(yàn)癥。GZHFL-0１的開發(fā)將會(huì)填補(bǔ)其劑型的不足，提高生物利用度，增加藥物穩(wěn)定性，在原有膠囊劑品牌基礎(chǔ)上，將顯示其巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。十二、項(xiàng)目進(jìn)展情況
本項(xiàng)目已在2004年7月報(bào)送SFDA。目前正在審評(píng)中。
利 拉 萘 酯
類別：西藥二類，即新三（一）類；
劑型：原料及軟膏；
適應(yīng)癥：用于體癬、股癬、手足癬；
進(jìn)展：已獲得臨床批件
新藥名稱及結(jié)構(gòu)：
通用名：利拉萘酯軟膏
英文名：Liranaftate Ointment
漢語拼音：Lila Naizhi Ruan’gao
主要成分：本品每克含主要成分利拉萘酯0.02 克 。
化學(xué)名：N-（6-甲氧基-2-吡啶）-N-甲基硫代氨基甲酸O-5，6，7，8-四羥基-2- 萘酯
性狀：本品為乳劑型基質(zhì)的軟膏。
選題的目的與依據(jù)：
1、真菌感染近年來呈明顯上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量
據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查表明：真菌感染率從1978～1982年的2.2%，1983～1987年的3.2%上升至1988～1992年的5.1%。真菌感染近年來呈明顯上升趨勢(shì)。
真菌是一種真核微生物，細(xì)胞壁中有甲殼質(zhì)和葡萄糖，各種抗真菌藥物均不易殺滅它們，因此治療比較困難，真菌感染可分為淺部和深部?jī)纱箢悺３Ｒ姷恼婢腥拘约膊≈饕谢抑讣住⑹帜_癬、頭皮屑、婦科疾病等，嚴(yán)重的真菌感染可以從皮膚到臟器到血液。它們共同的特點(diǎn)是一旦感染比較頑固，不易根除,或根除后易復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期用藥，接觸感染或重感染。
2、抗真菌藥物現(xiàn)狀
經(jīng)過長(zhǎng)期緩慢發(fā)展階段后，抗真菌藥物到了60年代有了快速的發(fā)展，上市藥物顯著增加。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)來源的不同，大致可分為：
1.1 抗真菌抗生素
由于毒性過大，除兩性霉素B和球紅霉素用于全身治療外，其他只能局部應(yīng)用。
1.2唑類抗真菌藥物
毒性低，可口服，耐受性良好，被認(rèn)為是抗真菌治療發(fā)展史上的一個(gè)里程碑。雖然在體外都具有廣譜的抗真菌作用，但臨床上多用于淺表的真菌感染。咪唑類由于它對(duì)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)有很強(qiáng)的抑制作用，因此會(huì)產(chǎn)生肝毒性和抗男性不育等不良反應(yīng)。
1.3 烯丙胺類抗真菌藥
1981年發(fā)現(xiàn)萘替芬（naftifine）具有較高的廣譜抗真菌活性，局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑和益康唑，由于其優(yōu)良的抗真菌活性和新穎的結(jié)構(gòu)特性，很快引起人們重視，通過對(duì)其結(jié)構(gòu)改造和抗真菌活性的廣泛研究，發(fā)現(xiàn)了活性更高和毒性更低的衍生物特比萘芬（terbinafine）和布替萘芬（butenafine），先后于1991年在英國(guó)和于1992年在日本上市。從而發(fā)展成為一類具新型結(jié)構(gòu)的合成抗真菌藥物。烯丙胺類抗真菌藥能高度選擇性地抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜形成過程中角鯊環(huán)氧化反應(yīng)受阻，從而破壞真菌細(xì)胞膜的生成，產(chǎn)生殺死或抑制真菌的作用。因其對(duì)細(xì)胞色素P450無任何作用，故無嚴(yán)重的肝、腎等毒性。
1.4 硫代氨基甲酸類
托萘酯（tolnaftate，發(fā)癬退）局部用于淺表皮膚真菌感染，包括體癬、股癬、手足癬、花斑癬等，但對(duì)毛發(fā)和指甲的真菌感染無效。1981年西德上市的托西拉酯（tolciclate）已用來取代托萘酯，該藥對(duì)皮膚絲狀菌體外抗菌作用極強(qiáng)，對(duì)曲霉、孢子絲菌有中度或輕度抑制作用。另一個(gè)藥為利拉萘酯（liranaftate），對(duì)包括須發(fā)癬菌在內(nèi)的皮真菌有強(qiáng)大的抗菌活性，其藥效比托萘酯大十多倍，不易產(chǎn)生耐藥性，在用藥過程中不會(huì)誘導(dǎo)膽固醇的生物合成。
3、利拉萘酯的特點(diǎn)
利拉萘酯（liranaftate）為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑抗真菌藥，通過抑制真菌細(xì)胞的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)，抑制麥角固醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌活性。為新一代抗真菌藥物，對(duì)毛發(fā)癬菌屬特別有效。本品活性為托萘酯的8倍，抗皮膚癬菌較克霉唑更好。其對(duì)毛發(fā)癬菌屬（MIC<0.05mg/ml）、小孢子菌屬和絮狀表皮癬菌特別有效。新型隱球菌對(duì)該藥也較敏感，對(duì)托萘酯耐藥的曲霉菌屬對(duì)本品仍然敏感。
Ⅲ期臨床研究中，病人接受本品涂擦一日1次治療腳癬和股癬或體癬感染，真菌學(xué)治愈率分別為82%和90%。
一項(xiàng)隨機(jī)比較研究中，病人隨機(jī)涂擦本品一日1次（1085例）或其原先使用的治療白癬的外用藥一日2-3次。結(jié)果本品顯效913例。本品一日1次使用改善了病人的順應(yīng)性，使病人的生活質(zhì)量大大提高。
不良反應(yīng)發(fā)生率為1.9％（30/1611，含1％軟膏），屬低頻率，主要表現(xiàn)為皮膚炎、瘙癢、發(fā)紅、紅斑等。
這些研究結(jié)果表明利拉萘酯具有非常好的臨床應(yīng)用前景，與目前市場(chǎng)上同類暢銷品種相比具有一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。本品在日本的臨床業(yè)績(jī)可喜，其社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益都十分可觀。目前在我國(guó)開發(fā)這一藥物有很好的前景，是一個(gè)極具市場(chǎng)潛力的品種。本品擁有一個(gè)龐大的患者群，利拉萘酯的研發(fā)生產(chǎn)將更有益于廣大患者，同時(shí)也為企業(yè)帶來可觀的經(jīng)濟(jì)效益，為此，我們立項(xiàng)進(jìn)行本產(chǎn)品的開發(fā)與研究。
國(guó)外概況：
目前僅在美國(guó)抗真菌藥物的年市場(chǎng)額就超過20億美元。可見抗真菌藥物在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)中均占有重要地位。老藥咪康唑和克霉唑仍很暢銷。進(jìn)入世界藥物市場(chǎng)銷售額領(lǐng)先的100個(gè)品種的抗真菌藥物有氟康唑、伊曲康唑、酮康唑和特比萘酚。1998年的暢銷藥還有硝酸咪康唑（Lotrimin，銷售額1.51億美元排名第248位）和兩性霉素脂質(zhì)體復(fù)合物（Abelcet，銷售額0.735億美元，排名388位）。
一份最新的研究預(yù)測(cè)，歐洲的皮膚科處方藥市場(chǎng)將從1999年的19.8億美元增長(zhǎng)到2006年的23.8億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為3.8%，其中抗菌藥市場(chǎng)份額領(lǐng)先，占26.9%，而抗真菌藥部分的增長(zhǎng)率最高。
根據(jù)廣州時(shí)普醫(yī)藥信息有限公司對(duì)全國(guó)藥品市場(chǎng)的調(diào)查結(jié)果，2001年全國(guó)藥品市場(chǎng)皮膚病外用藥銷售總額為43.19億元，占藥品銷售總額的1.90%。皮膚外用藥主要以治療感染性皮炎和過敏性皮炎的藥品為主，特別是用于治療真菌感染引起的皮膚病的藥品尤其突出，占皮膚病外用藥市場(chǎng)一半左右的份額。鑒于目前國(guó)內(nèi)外抗真菌藥物的研發(fā)主要集中在唑類藥物上，對(duì)于其它類別藥物的研究，投入的精力相對(duì)較少，我們對(duì)利拉萘酯進(jìn)行研發(fā)，具有較好的市場(chǎng)前景。
國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品的研究現(xiàn)狀及使用情況
本品是由日本Tosoh Corporation公司和Zenyaku Kogyo公司共同研制開發(fā)，2000年8月由Torii公