產品名稱：
鹽酸舍曲林膠囊
產品類別：未知類型
信息內容：一、 項目進度預測
l 2003年11月獲得臨床批件
l 2003年12月------2004年3月完成等效性試驗
l 2004年4月------2004年9月申報生產并獲得新藥證書和生產批文
二、 分類依據
鹽酸舍曲林于1990年12月首次在英國上市，1995年鹽酸舍曲林原料及片劑在我國進口，1998年2月我國批準大連輝瑞制藥廠生產鹽酸舍曲林片劑（進口原料分裝），商品名為左洛復，按照我國新的《藥品注冊管理辦法》的有關規定，本品符合化學藥品注冊分類第5類新藥。
三、選題的目的與依據
抑郁癥是發病率和患病率最高的精神疾病之一，有關資料表明，抑郁癥已發展成為人類心理的第一疾患，它在全世界的發病率約為11%，隨著現代社會生活節奏的加快，競爭日益激烈，工作生活壓力的增大，抑郁癥隨時隨地會在人們身邊出現，抗抑郁藥物在精神科臨床中應用最多，最廣泛，在非精神科臨床研究中也常用于治療各種軀體疾病伴發的抑郁，目前，療效確切的抗抑郁藥主要有以下兩類：
一、 第一代經典抗抑郁藥：包括單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環類抗抑郁藥（TCAs）。
在單胺氧化酶抑制劑中異丙肼是本世紀50年代問世的第一個抗抑郁藥，異丙肼原是一種抗結核藥，因有多說、多動、失眠和欣快感等中樞興奮作用，1975年試用于抑郁病人并獲成功。屬于這一類的其它藥物如異卡波肼、苯乙肼等曾一度廣為應用，不久因陸續出現與某些食物和藥物有相互作用，引起高血壓危象、急性黃色肝萎縮等嚴重不良反應而被淘汰。繼單胺氧化酶抑制劑后以丙咪嗪為代表的三環類抗抑郁藥一躍成為抑郁癥治療的首選，壟斷抗抑郁藥市場長達30年之久，三環類抗抑郁藥對不同年齡各種類型的抑郁癥均有效，但其起效慢，藥理作用廣泛，選擇性差，易與其它藥物產生相互作用，治療指數小，常導致口干、便泌、尿潴留、眼內壓升高、心臟傳導阻滯、心率不齊、猝死、譫妄、癲癇樣發作、昏迷等嚴重不良反應，尤其對有心肌功能障礙的老年患者更應嚴禁使用。
二、 第二代新型抗抑郁藥：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）
此類藥物目前已逐步代替前兩類藥物成為臨床治療抑郁癥的首選。其中以舍曲林為典型代表，與經典抗抑郁藥相比，該藥具有以下作用特點[1-2]：
1、 作用機制新
本品是神經元強效和特異的5-羥色胺再攝取抑制劑，增加突觸部位有效的5-羥色胺濃度，增加5-羥色胺能神經興奮傳導效力，導致動物體內5-羥色胺效應的增強，從而產生抗抑郁作用。舍曲林對去甲腎上腺素及多巴胺的神經元再攝取僅有極輕微的影響，因此較少出現不良反應。
2、 作用強、選擇性高、安全性好
本品具有獨特的化學結構和藥理性質，藥效學研究表明，其作用強度約為阿米替林的200倍，氟西汀的36倍。與傳統的三環類抗抑郁藥相比，舍曲林在中樞神經系統的作用部位具有高度選擇性，對膽堿受體、5-羥色胺受體、多巴胺受體、腎上腺素受體、組胺受體、GABA或苯二氮卓受體均沒有親和性，它在動物體內沒有興奮作用、鎮靜作用、抗膽堿作用或心臟毒性。因此很少會出現尿潴留、直立性低血壓、心臟功能異常等三環類藥物常見的副作用，安全性好。
3、 藥代動力學性質優良
本品口服后吸收緩慢，半衰期約為26小時，可每日給藥一次，服藥后6~8小時達血藥濃度峰值，達峰時間相對緩慢，不會產生急性毒性。在每日推薦劑量范圍內藥代動力學呈線性關系且不受老齡因素的影響，這種藥物動力學特點使得該藥在推薦劑量范圍內使用時，既保證了臨床療效，又較少出現藥物副作用，尤其適合老年患者使用。
4、 藥物相互作用少
在細胞色素的13個同功酶中，有3個與人體的藥物代謝相關，其中細胞色素P450 2D6在藥物代謝過程中起著非常重要的作用，舍曲林僅對肝臟代謝酶P450 2D6有輕度抑制作用，氟西汀、去甲基氟西汀和帕羅西汀對P450 2D6的抑制作用強大，而且對其它酶系也有抑制作用。因此，本品對肝臟藥物代謝酶系的抑制作用相對較小，較少與其它同時應用的藥物產生相互作用，增加了臨床用藥的安全性，這對同時并發幾種疾病需多種藥物治療的老年患者十分有利。
5、 療效確切、副反應小、耐受性好
本品對抑郁癥的療效已在25個以上的臨床研究中得到證實，這些研究覆蓋了12000多名患者的臨床資料，劑量為50~200mg/天。其療效與經典抗抑郁藥如阿米替林、多慮平相當，優于米安舍林。在多個與氟西汀對照的研究中，鹽酸舍曲林50mg/天和氟西汀20mg/天的療效相同。由于本品選擇性強，在抗抑郁的同時不產生因干擾其它神經遞質系統導致的副作用。與三環類抗抑郁藥相比，副反應發生率明顯較低，患者耐受性好，大多程度輕微，無需特殊處理，對患者生活質量無明顯影響。
綜上所述，隨著社會生活節奏的日益加快，競爭的日益加劇，抑郁癥的發病人群必將日益增多，市場潛力巨大。本品作為一種新型的抗抑郁藥，療效確切，安全性好，已逐步替代經典抗抑郁藥成為臨床治療抑郁癥的首選，上市后可為醫生和患者提供更多選擇，必將取得廣泛的社會效益和經濟效益。
四、 國外有關該品的研究現狀與生產及臨床使用情況
● 鹽酸舍曲林于1990年12月首次在英國上市。
● 1995年鹽酸舍曲林原料及其片劑在我國進口。
● 1998年2月我國批準大連輝瑞制藥廠生產鹽酸舍曲林片劑，商品名為左洛復，主要用于治療抑郁癥。
● FDA繼92年批準舍曲林的抗抑郁癥后，又相繼批準了恐慌癥、治療外傷性應力失調、女性經前焦慮障礙等適應癥。
● 鹽酸舍曲林在我國獲準行政保護期限為1996年12月25日----2004年6月24日。
● 鹽酸舍曲林美國專利失效期為2005年。
鹽酸舍曲林是由英國Pfizer公司研制開發的抗抑郁藥，商品名為Lustral、Zoloft，自1990年12月首次在英國上市以來，目前已在世界近30個國家上市，在全球年銷售額已達十幾億美元。1992年獲FDA批準在美國上市，目前在美國獲準的適應癥為治療抑郁癥、強迫癥、恐慌癥和外傷后應力性失調，劑型為片劑，規格為50mg、100mg。1999年12月FDA追加批準鹽酸舍曲林口服液。
本品自上市以來，已進行了廣泛而深入的臨床研究。Merck公司按DSM-Ⅲ診斷標準選擇成年抑郁癥患者進行了兩項安慰劑對照的臨床研究[5]。研究1中，給藥劑量為50~200mg/天，連續8周，平均劑量為145mg/天。研究2中，給藥劑量為50、100和200mg/天，連續6周。結果表明，采用Hamilton抑郁量表（HAMD）和臨床療效總評量表（CGI）評分，給藥組患者均優于安慰劑組。此外，將在研究治療有效的295名抑郁癥患者繼續給予50~200mg/天或安慰劑進行雙盲研究，連續44周，平均給藥劑量為70mg/天。結果表明，給藥組復發率明顯低于安慰劑組。
此外，對成年強迫癥（OCD）的療效進行了以下三項多中心安慰劑對照臨床研究，患者均有中至重度的強迫癥，按Yale Brown強迫量表（YBOCS）評分為23-25。研究1中給藥劑量為50~200mg/天，連續8周，平均劑量為186mg/天。結果給藥組患者YBOCS總分平均減少約4分，顯著高于對照組（平均減少2分）。研究2中給予鹽酸舍曲林50、100和200mg/天，連續12周，其中50mg/天和200mg/天患者的YBOCS總分平均減少約6分，顯著高于對照組（平均減少約3分）。研究3中給予鹽酸舍曲林50~200mg/天，連續12周，平均給藥劑量為185mg/天，給藥組患者的YBOCS總分平均減少約7分，顯著高于對照組（平均減少約4分），未見年齡和性別差異。本品耐受性較好，常見的不良反應為自主神經系統如射精失敗、出汗增加、中樞和外周神經系統如嗜睡、震顫、消化系統如厭食、便秘、腹瀉、消化不良、惡心、精神系統如易激惹、失眠和性欲降低。
五、 國內有關該品的研究現狀與生產及臨床使用情況
鹽酸舍曲林原料和片劑于1995年在我國進口，進口許可證號分別為X950401（50mg片）、X950402（100mg片）、X950403（原料），商品名為郁樂復。1998年2月我國批準輝瑞制藥有限公司（大連）獲準生產鹽酸舍曲林片劑（進口原料分裝），規格為50mg、100mg，商品名為左洛復。
目前，由于鹽酸舍曲林具有行政保護（截止2004年6月），因此，市場上只有輝瑞公司的一家產品。價格為130元/14片，折合9.3元/片。
六、 國內外有關該品的專利及行政保護檢索情況
Pfizer公司分別于1981年和1985年對鹽酸舍曲林的制備方法申請了歐洲專利和美國專利，專利號分別為Eur.pat.Appl.30,081和U.S.pat.4,536,518。1996年12月25日愛爾蘭輝瑞公司的郁樂復（Zoloft）片（鹽酸舍曲林）在我國獲準行政保護，授權號為B-IE96122516，法定授權保護期自授權之日起7年6個月，即到2004年6月25日起我國即可生產。