今年以來，關于支架問題的各種聲音充斥于各大心血管會議，各種相關報道覆蓋了專業媒體乃至大眾媒體的版面，對與錯，停滯與發展……美國《循環》雜志近期刊發了重量級的文章——Drug-ElutingStents“DeliverHeartburn”HowDoWeSpellReliefGoingForword？ 藥物支架 引發心痛 “突破性”的技術可能在上市后產生非常突出的、或令人意想不到的作用，尤其是其在大規模患者人群中的市場滲透速度超過了臨床知識的進展時。雖然高端會議或新聞媒體的報道，會使大家關注這類新技術，但歸根結底它們是屬于有關安全性、有效性的嚴謹的科學問題。這些技術需要透明的公眾渠道，幫助醫生和患者決定如何使用、何時使用這些技術。鑒于此，美國FDA曾于2006年12月召開了為期2天的關于藥物洗脫支架（DES）血栓癥的咨詢討論會議。 2003至2004年，有關DES安全性的問題引起關注，有報道指出，DES可能會引起雖然罕見但非常嚴重的支架植入后血栓形成。自此以后，DES的安全性引起了業界以及公眾的廣泛關注。2006年春，在巴塞羅那舉行的歐洲心臟病學會上，有關DES增加支架血栓形成幾率的報道，引發了媒體鋪天蓋地的報道，其中最為醒目的是《華爾街雜志》的頭條——“藥物洗脫支架引發心痛”。雖然該文章并沒有特意指出這個結論究竟出自安放支架后出現心痛的患者、心臟病學專家、DES生產商、FDA還是《華爾街雜志》本身，但事實上，關于DES的問題觸及到以上所有方面。 FDA小組2006年底的這次會議，通過綜述目前所能獲得的信息，總結了DES相對于裸金屬支架（BMS）的安全性和有效性，且這些優勢是可以寫入產品標簽的。同時，FDA小組還指出，按照美國心臟病學會/美國心臟協會/心血管造影及介入協會推薦的雙重抗凝血治療方案（DAP治療方案），治療了一年以上的病人出血風險較低。FDA也表示將密切關注DES的安全性問題。此外，FDA指出有一些具體問題現在還得不到明確回答，比如產品說明之外的用法是否會增加血栓形成發生幾率、抗血小板治療的最適療程等等。 　　評估過程 走向澄清 FDA小組商議的結果出來后，FDA、臨床醫生和企業就如何最好地解釋并實施小組的建議進行了交流。企業、研究機構和研究者應當通力協作，繼續收集并提供科學公正的、新的、長期來自病人的資料和數據。該領域的幾個重要雜志也加快發表了相關研究的結果。例如，至2007年8月，《新英格蘭醫學雜志》共登出了7篇關于DES研究結果的論文，其中包括5篇同行評議科學分析報告，均納入了大量的患者，且病人隨訪時間都超過之前的研究。這些結果由于都來自回顧性分析，所以均存在一定的局限性。這些報告都是來自過去研究的結果，基于從事物好的一面來觀察研究，在許多情況下是從企業、研究院或咨詢專家的角度來研究。很明顯，這些研究中所包含的信息并不適合現在和將來的多方需要。例如，任何一個報告中，關于在隨機群組中，對現實病人的復雜狀況下其對DAP治療或治療中斷的實際依從性的數據都很少。所以，雖然《新英格蘭醫學雜志》在回顧分析DES的安全性方面進行了很多努力，但是也指出了回顧性數據采集的潛在風險。在這5篇報道中有4篇都提到了相同的臨床試驗，但報道方式不同。在新的分析結果有導致事情更加混亂而不是澄清問題時，我們就要考慮到底對過去的認識到何種程度才算達到極限。從這一點來說，我們應該更明確地關注如何使該領域的研究得以繼續進展。 后續研究 結果關鍵 研究繼續進展對臨床醫生、研究人員、權威咨詢機構和企業來說是2007年的首要任務。將來的目標可以從以下3個方面考慮：①對于已經永久植入被批準的DES支架平臺的患者，應給予最好的護理。②對于需要接受支架治療的患者，應最好地利用現有被批準的DES平臺。③對于新的、在研的DES平臺，應該用最好的方法評價其安全性和有效性。 沒有一種醫療器械是完全安全的，醫療器械的應用應在有效性和安全風險之間達到一定的臨床平衡。關于DES應在以下幾個方面達到平衡：再狹窄或血管再通的發生與支架血栓形成之間的平衡；或者與內科治療、旁路手術相比，利用支架進行血管形成術能否達到預期效果。這些對于醫生、學術團體乃至病人來說都是一個基本的判斷。但是，如何精確地測定臨床不良事件的發生率，尤其是罕見但非常嚴重的事件，例如支架血栓，仍是一個挑戰，而且應引起各界的關注，包括權威咨詢機構。 對于正在用或者即將使用已經獲批的DES支架平臺的患者，FDA將會重新謹慎地評價DES的標簽，以確保提供給醫生和患者的信息都是最新、最準確、盡可能最多的。對醫療產品的標簽進行監督是FDA一個強有力的工具，用以確保提供給使用者的信息是有據可查和綜合性的。標簽也是代理商進行評價、廣告宣傳的基礎。標簽應該及時更新，反映出最新的屬實的信息。 　　評價方法 面臨突破 隨著時間的過去，DES產品發展到產品周期的更高階段，對風險及利益的評價最終可能使大量的數據或縱向的分析轉向低負荷的RCT，或者在不實行RCT時回答特定的DES安全性和可行性的問題。 DES研究繼續發展的一個重要方面是，認識到這些器械的安全使用是與用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物（如噻氯匹啶或氯吡格雷）進行DAP治療直接相關的，雖然這種關系在支架植入早期就建立了，但DAP治療使用的最適時間仍不是很清楚，且在不同的DES平臺中有所不同。現在我們已經認識到要進一步發展DES，病人教育、病人順應性的詳細文件記錄、是否中斷治療、病人在中斷治療期間的護理策略都很重要。 從另一個層面來說，將藥物和器械結合起來可以產生更多的具有創新性的產品。這就意味著FDA必須強化它的自身內部合作，以確保這類產品能被順利地評估，不會造成人力、物力的重復使用。 FDA將會繼續進行冠狀動脈疾病的病理生理學、針對DES的生物反應、其它治療方案、其它復合物的設計、生產及與DES應用相關方面的研究。FDA將通過關鍵通道行動和醫療器械監督網絡，聯合企業和科研機構共同推進該領域發展，從而在這個基礎上制定有效的相關政策。 如何建立新的DES評價系統 建立對新的DES平臺的評價系統時，很難從臨床以及其他方面了解到與DES血栓有關的少見不良事件的特點。這些不良反應通常是首次出現在上市后、以及越來越多的不同患者使用之后，而不是在最初的臨床研究中。由于所生產的器械質量的穩定性不同、臨床手術醫生的技術不同，所收集的患者資料的質量及對病人資料的利用情況不同，所以導致應用的復雜性出現。支架血栓形成還可能受患者個體的生物學特征差異、使用的DES結構（包括支架的材料、藥物以及金屬支架平臺）的影響，隨著時間的過去，很難確定不良反應是支架血栓本身所致，還是潛在的冠狀動脈疾病或與之相關的并發癥的進展所致。 　　 加強DES上市前后的研究 這些復雜因素導致評價新的DES在安全性和療效方面是否優于已有的治療方法時，存在很大的難度。DES平臺非常復雜，而且工作重復性大。DES被歸為第Ⅲ類醫療器械需要滿足以下幾個要求：①在上市前完成所需研究報告；②上交年度報告、不良反應報告、以及上市的研究數據；③如果醫療器械或其使用標簽有重大改變，則應對其上市前的補充申請進行批準。FDA對醫療器械“總的產品周期”的調控方式，反映了FDA期望一種或者一類醫療器械的新數據和新知識都能應用到未來的研究和開發中，并可用于相關規定的更新。DES批準所需要的實驗室設備、動物實驗以及臨床研究等資料都是由BMS公司提供，利用藥物洗脫系統軟件分析所得到的藥理學的數據，加上我們從實際經驗的推斷從而形成的。在該領域的發展，需要我們今天對這類化學合成物有更多了解。 此外，FDA將會對用于確定DES安全性和有效性所必需的資料進行重新評價，包括DES上市時的、以及廣泛使用時的資料。這并不意味目前進行的研究將會被廢棄或者未來的規定“門檻”會有所改變，這只是表明相關的新問題需要在合理的科學原則下進行考慮。FDA認為，我們應該仔細考慮如何更好地定義支架血栓形成的風險性，以及如何減少在超過使用期限的病人中的再狹窄情況出現。這些問題可以通過上市前和上市后的縝密研究來解決，這些研究的最終目標是設計綜合的臨床計劃來達到產品的利用度與病人安全性之間的平衡。 統一定義、統一評價標準 上市前許可評價一般需要使用隨機臨床試驗（RCT）。DES的RCT應基于目前知識上仔細、科學的統計學分析。目前從DES的RCT試驗中所獲得數據的分析，應該為我們提供安全性和有效性的選擇、定義和功效評價方面的信息。學術聯合會對于FDA小組和多數刊物提出的DES轉歸的最終定義是贊同的。對這一系列相關情況采用一致的定義——支架血栓形成可能性、支架血栓形成很大可能性、明確的血栓支架形成，這幾個概念作用非常大，雖然這些定義在現實應用中，由于如何使用而存在敏感性或特異性的局限，但FDA小組明確了臨床試驗及病例報道中這些最終定義的使用。由于上市后少見的或不期望出現的事件的出現，使用統一的定義對于觀察安全信號和其源頭的機理性的評價是很重要的——在這一點上就如同對“冒煙”和“著火”的描述一樣。 選擇適當的效應終點對DES的有效評價也很關鍵。根據有關支架的特點、使用程序特點和病人個體差異間復雜相互作用的最新文獻通報來看，利用血管造影方法來評價的效率偏低。最近的一些關于死亡和心肌梗死的分析結合了界標分析，有助于理解一些特殊處理的群體是否存在易發病的時間限制問題，同時還為回顧性分析提供了有用的信息，并可以考慮在以后的試驗設計中采用。血管造影和血管內超聲作為血管對DES植入物反應的生物標記，比其作為評價DES效率的替代標準作用更大