沙利度胺(Thalidomide，TLD)的命運(yùn)充滿戲劇色彩——曾經(jīng)使用“反應(yīng)?！鄙唐访乃?，一度是藥物不良反應(yīng)的反面典型，但是，在治療某些很少或幾乎沒有治療藥物的疾病方面顯示出的良好療效，再次使它成為一種被人看好的藥物。對TLD結(jié)構(gòu)改造得到的免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs）則克服了TLD的嚴(yán)重不良反應(yīng)和較差的水溶性，生物活性和生物利用度大大提高，在治療某些難治性疾病方面已經(jīng)顯示了較好的效果。近年來，IMiD類化合物發(fā)展勢頭迅速，此類藥物已有進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，需要更深入研究確定其細(xì)胞的作用靶點(diǎn)和詳細(xì)機(jī)制，從而逆轉(zhuǎn)天然藥物的發(fā)現(xiàn)過程。 　　對多種難治病有療效 　　 　　惡性腫瘤多發(fā)性骨髓瘤(MM)　MM是一種容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的B細(xì)胞異常的惡性腫瘤，過去的幾十年未發(fā)現(xiàn)有效治療藥物，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率極高。最近幾年，陸續(xù)有人將TLD用于MM的治療，目前，在世界范圍內(nèi)，TLD是治療MM的惟一有效藥物。近幾年，國內(nèi)也有不少臨床應(yīng)用TLD用于治療MM，效果較好。 　　 　　對TLD進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的IMiD類化合物cc-5013和cc-4047，也顯示出很好的抗腫瘤作用。這兩種衍生物都是以TLD的苯二酰亞胺基為母核進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物。2001年10月，cc-5013被美國FDA批準(zhǔn)為孤兒藥；2003年4月，F(xiàn)DA根據(jù)報道的療效，批準(zhǔn)cc-5013治療MM的快速通道地位。FDA同時還批準(zhǔn)cc-5013治療骨髓異常綜合征(MDS)的快速通道地位，而在此之前，F(xiàn)DA從未批準(zhǔn)過其他治療MDS的藥物。另外一個IMiD類化合物cc-4047已經(jīng)用于治療難治性和復(fù)發(fā)性MM，經(jīng)過I期和Ⅱ期研究表明其安全性在可以接受的范圍內(nèi)。 　　 　　麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)　ENL是一種可致命的嚴(yán)重皮膚病。早在1965年，以色列的皮膚專家JacobShekin偶然發(fā)現(xiàn)并報道TLD治療ENL患者，對損傷皮膚、發(fā)燒和盜汗有顯著效果。由于TLD具有鎮(zhèn)靜作用，研究者讓一名失眠的ENL患者服用此藥，結(jié)果第二天早上發(fā)現(xiàn)患者的炎癥顯著緩解。這個發(fā)現(xiàn)引發(fā)了WHO大量的后續(xù)研究，成千上萬的ENL患者服用TLD兩周后，大部分出現(xiàn)病癥的完全緩解。這次研究促成了TLD作為免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎藥物的應(yīng)用。然而，直到1998年，在發(fā)現(xiàn)了TLD的免疫學(xué)基礎(chǔ)后，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)TLD用于治療ENL。 　　 　　慢性移植物抗宿主病(cGVHD）　2000年一項(xiàng)研究表明，對標(biāo)準(zhǔn)免疫治療抵抗的cGVHD患者在加入THD治療后，總有效率為38％。所有THD治療有效者無一例死亡，而無效者中僅有2例存活。而此前的一項(xiàng)研究表明：14例接受THD治療的兒童cGVHD患者中有6例完全痊愈，4例有效，且對皮膚黏膜型cGVHD尤為有效。 　　 　　風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎　早在1984年就有人報道TLD治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效性。近年來，一項(xiàng)研究報道了TLD治療青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的結(jié)果：參加研究的13名患者在THD治療6個月后，有11名可以減少強(qiáng)的松的用量，紅細(xì)胞的沉降速度和血紅蛋白含量顯著提高(p<0.01)，有10人的病情緩解程度≥50％。 　　 　　TLD還可以用于其他難治性疾病，例如，自身免疫性疾病紅斑狼瘡、復(fù)發(fā)性口瘡、HIV感染、白塞氏病等。 　　具有多重作用機(jī)制 　　 　　抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a TLD的抗炎活性的發(fā)現(xiàn)開始于1991年，研究發(fā)現(xiàn)TLD通過使單核細(xì)胞的mRNA變得不穩(wěn)定而抑制TNF-α的合成。TNF-α是一種前炎癥細(xì)胞因子，是一種重要的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，在治療炎癥疾病時，也是一種有效的治療靶點(diǎn)。沙利度胺抑制TNF-α可以解釋其治療ENL的原因，因?yàn)樵贓NL患者血液和皮膚損傷部位有極高含量的TNF-α。 　　 　　TLD衍生物cc-3052頗為引人注目，這是一種水溶性化合物，在人血漿中較THD穩(wěn)定，半衰期比TLD長，體外及動物試驗(yàn)表明其在藥理濃度或劑量下無毒性、無致突變性及致畸性。在體外可顯著抑制HIV-1的復(fù)制及HIV感染細(xì)胞TNF-α的表達(dá)，但并不促進(jìn)巨噬細(xì)胞TNF-mRNA的降解，也不抑制巨噬細(xì)胞的活化。與抗逆轉(zhuǎn)錄藥合用有望成為治療艾滋病的藥物。 　　 　　抑制血管生成　早在上個世紀(jì)70年代，人們就把腫瘤發(fā)生與血管生成聯(lián)系起來了——TLD抑制血管生成。研究發(fā)現(xiàn)：TLD早期之所以導(dǎo)致新生兒的缺陷，其原因是在胎兒肢體生成時，抑制了血管的生長。研究發(fā)現(xiàn)口服TLD能抑制兔角膜中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的表達(dá)，從而減少兔角膜血管的生成。而且，TLD在胚胎中通過抑制胰島素樣生長因子-1及FGF-2的基因復(fù)制而抑制它們表達(dá)，從而抑制血管生成，這也是TLD具有致畸作用的原因所在。 　　 　　IMiD，特別是臨床先導(dǎo)化合物cc-5013和cc-4047被證實(shí)有抗血管生長作用。然而，這些化合物和TLD一樣，對血管內(nèi)皮細(xì)胞作用不盡相同，仍然難以琢磨?？诜c-5013能抑制小鼠結(jié)腸癌模型的腫瘤生長，但對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生沒有作用。 　　 　　免疫協(xié)調(diào)和T細(xì)胞協(xié)同刺激作用　研究者發(fā)現(xiàn)TLD具有協(xié)同刺激T細(xì)胞的活性。其機(jī)制可能是提升CD8+的T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)白介素介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和IFN-γ表達(dá)；降低輔助性T細(xì)胞Th(CD4+)/抑制性T細(xì)胞(CD8+)的比例，具體的機(jī)制是降低Th的數(shù)量，提高Ts的數(shù)量。 　　 　　TLD對T細(xì)胞協(xié)同刺激作用很重要，因?yàn)槠渥鳛槊庖哒{(diào)節(jié)劑對無效的免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，可以通過促進(jìn)患者腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的反應(yīng)性而達(dá)到抗腫瘤效果。然而，應(yīng)該指出的是，TLD的免疫調(diào)節(jié)作用是可變動的，取決于它所激活的免疫細(xì)胞類型，以及細(xì)胞所受到的刺激類型。因此，TLD的治療效果與疾病的發(fā)展階段和免疫學(xué)的狀況有關(guān)。 　　 　　IMiD對T細(xì)胞的協(xié)同刺激作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于TLD，并且，對CD4+和CD8+的T細(xì)胞的刺激作用相當(dāng)，最近還發(fā)殃IMiD能夠促進(jìn)CD28的磷酸化和提高AP-1轉(zhuǎn)錄因子的活性。然而，其詳細(xì)機(jī)制仍然有待深入研究。 　　 　　另外，IMiD能激活機(jī)體先天的免疫系統(tǒng)能力，例如cc-5013和cc-4047被證明能增強(qiáng)機(jī)體自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，可以直接導(dǎo)致MM細(xì)胞的溶解，并有助于提高免疫系統(tǒng)的防御能力。 　　 　　誘導(dǎo)凋亡 研究發(fā)現(xiàn)TLD有兩類類似物：一類是磷酸二酯酶抑制劑，可抑制TNF-α，但無激活T細(xì)胞效應(yīng)；另一類為非磷酸二酯酶抑制劑，可激活T細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-2，稱為免疫調(diào)節(jié)劑。Mitsiades等發(fā)現(xiàn)TLD及IMiD可以直接誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡或抑制其生長，改變MM細(xì)胞對骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附，阻止細(xì)胞因子(包括IL-6及VEGF)在骨髓的生成，刺激自然殺傷細(xì)胞的抗MM作用。IMiD可觸發(fā)caspase-8活性，加強(qiáng)MM細(xì)胞對由Fas誘導(dǎo)的凋亡的敏感性。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)IMiD誘導(dǎo)對馬法蘭、阿霉素、地塞米松耐藥的骨髓細(xì)胞系和骨髓瘤患者的瘤細(xì)胞凋亡，能阻滯細(xì)胞的G1期生長，并能增強(qiáng)地塞米松的抗癌活性。 　　 　　TLD衍生物cc-5013也具有明顯的抗腫瘤活性：能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長停止和caspase依賴的腫瘤細(xì)胞凋亡，該作用可被加入外源性的前炎癥細(xì)胞因子IL-6抑制，這表明抑制IL-6可能與作用機(jī)制有關(guān)。 　　 　　盡管目前可檢索的關(guān)于TLD和IMiD的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)不多，但是相關(guān)的臨床前和臨床研究正在進(jìn)行中。關(guān)于這些化合物的作用機(jī)制和分子靶點(diǎn)有待進(jìn)一步深入探討。IMiD在抗腫瘤和治療難治性疾病方面所取得的效果，令研究者對其應(yīng)用前景充滿期待