耐藥菌感染在不斷蔓延，但其克星仍是未知數。在耐藥菌感染不斷增長的同時，新抗生素的開發始終像慢了半拍 人類與超級耐藥菌（superbugs）的戰斗似乎在短期內無法劃上句號，而且病菌還暫時占據了上風。在耐藥菌感染不斷增長的同時，新抗生素的開發始終像慢了半拍。據美國傳染病協會（IDSA）的統計，自1983年以來，新批準的抗感染藥物較此前減少了75％。 據美國FDA的統計，70％的引起醫院感染的細菌至少對一種治療這一疾病的藥物耐藥。雖然目前有超過30種抗感染藥物正在研發之中，但這些藥物仍然不能滿足當前快速擴大的抗耐藥菌感染的需要，因此，目前上市的抗生素中，包括喹諾酮類、頭孢菌素類等在內的許多抗生素都在尋求增加新的適應癥。“我們需要新的作用機制的抗生素，”丹佛Jewish國立醫療研究中心（National Jewish Medical and Research Center）的藥學博士Josh Schwiesow說：“那些被稱之為me-too的藥物對人類的幫助遠低于創新藥物。” 不過，盡管具有新作用機制的抗生素仍然不知何時誕生，但所幸的是，目前還有幾只抗生素值得一提。 超級抗生素的候選名單 當前在研的一些新型抗生素被寄予成為超級抗生素（superdrugs）的厚望。其中最吸引眼球的莫過于即將上市并已經吸引了市場部分注意力的糖肽類抗生素，比如輝瑞公司的Dalbavancin（Zeven）等。 糖肽類抗生素為皮下注射給藥，通過阻止細胞壁的合成、中斷細胞膜生成的雙重作用機制來殺死革蘭氏陽性菌。從理論上來看，雙重作用機制起效更迅速，還能阻止耐藥以及交叉耐藥的發展。臨床試驗顯示，糖肽類抗生素對耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐萬古霉素金葡菌（VRSA）都有效。目前來看，糖肽類抗生素效果不錯，但必須注意的是，糖肽類抗生素的結構類似于萬古霉素的一個糖肽，盡管萬古霉素具有多重抗菌作用機制，最終細菌也能產生耐藥性。 輝瑞正在等待其糖肽類抗生素Dalbavancin（Zeven）獲得批準用于治療復雜性皮膚和軟組織感染。另外，Theravance公司也研發出了糖肽類抗生素Telavancin，于去年12月向美國FDA提交了新藥申請，目前正在等待批準。據悉，有一項研究顯示出Telavancin可能對革蘭氏陽性菌引起的肺炎有效。其他的糖肽類抗生素還有Cubist公司用于治療MRSA的達托霉素（daptomycin、Cubicin），但該藥不用于肺炎治療，而Telavancin或能解決達托霉素所不能解決的問題。 除了Telavancin，Theravance公司的另一個超級抗生素的候選藥物TD1792也在研發中。TD1792具有類似于糖肽類抗生素和β-內酰胺類抗生素的雙重作用機制，也可以用于治療革蘭氏陽性菌感染，但該藥還處于Ⅰ期臨床試驗階段，離上市還有很長的一段路要走。 四環素衍生物——氨甲環素（aminomethylcycline）類化合物也是另一個超級抗生素候選者。氨甲環素類化合物能治療不同類型的細菌引起的感染。默克公司和Paratek共同研發了一只氨甲環素類化合物MK-2764/PTK0796，正處于Ⅰ期臨床試驗階段。 　　候選者之三是截短側耳素類化合物。該類抗生素通過與細菌核糖體結合來抑制蛋白質的合成，從而殺死細菌。葛蘭素史克研發的Retapamulin（Altabax）是截短側耳素類化合物中第一個即將獲得批準的抗生素，在體外能抑制對紅霉素、甲氧西林和莫匹羅星耐藥的革蘭氏陽性菌的活性。。今年4月，Retapamulin獲準用于治療金葡菌或化膿性鏈球菌引起的膿皰瘡，這對人類來說是一個好消息，因為社區獲得性MRSA感染率正在上升。 候選者之四是縮肽。大多數縮肽能殺死細菌，還有一些能殺滅腫瘤細胞和真菌。aRigen公司的WAP-8294A2是由革蘭氏陰性的溶菌性細菌產生，能治療革蘭氏陽性菌感染尤其是MRSA感染。體外試驗表明，WAP-8294A2比萬古霉素對MRSA感染的效果更好。WAP-8294A2目前處于Ⅰ期臨床試驗階段。 候選者之五是免疫球蛋白類藥物。該類藥物已經進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，大部分都是針對金葡菌感染。Nabi公司的金葡菌免疫球蛋白類藥物Altastaph、Inhibitex公司的tefibazumab （Aurexis）和MedImmune公司的BSYX-A110正處于Ⅱ期臨床試驗階段；Inhibitex公司的INH-A21（Veronate）和NeuTec公司的金葡菌基因重組抗體Aurograb正處于Ⅲ期臨床試驗階段。 除了MRSA、VRSA，艱難梭菌也正以令人擔憂的速度增長。艱難梭菌是引起偽膜性結腸炎的罪魁禍首，1996～2003年，偽膜性結腸炎的數量成倍增長，同時，重癥偽膜性結腸炎的患者也成倍增加。Romark公司的硝唑尼特（Nitazoxanide、Alinia）、Salix公司的利福昔明（rifaximin、Xifaxan）、Genzyme公司的tolevamer和Optime公司的OPT-80等許多藥物已經開始與艱難梭菌作斗爭。 久經考驗的老藥亦可加入對抗賽 雖然新作用機制的藥物是與超級細菌作斗爭最需要的，但那些經過考驗的老藥還是不能放棄的。雖然新抗感染藥提供了更多的選擇，但在新藥“失手”的時候，老藥往往可以產生最重要的作用。大多數新型抗生素是用于治療革蘭氏陽性菌感染。但事實上，人類同樣需要治療革蘭氏陰性菌感染和分枝桿菌感染的藥物，而這樣的藥物正是源自老藥的創新藥。 Forest公司的Ceftaroline和強生公司的Ceftobiprole是新一代的頭孢菌素類抗感染藥。這兩只藥物都是用于治療革蘭氏陽性耐藥菌和革蘭氏陰性耐藥菌引起的感染的廣譜抗生素。Ceftaroline正處于Ⅲ期臨床試驗階段，Ceftobiprole正在等待美國FDA的批準。 強生公司的碳青霉烯類抗生素多利培南可用于治療醫院獲得性肺炎，臨床試驗顯示，其對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的感染都有效。強生公司正在等待FDA的批準。 Innocoll公司研發了可生物降解的慶大霉素植入制劑。該藥主要用于植入手術部位的預防感染。臨床試驗結果顯示，其與對照組相比，能減少50％～70％手術部位的感染。 不過，老藥并非時刻有效，如復方新諾明并不是對所有的MRSA感染有效。有業內人士認為，關鍵在于由于這些老藥沒有專利保護，使得老藥用于治療耐藥菌感染的臨床試驗沒有得到充分的開展。但Josh Schwiesow卻認為，并不需要開展老藥治療新病原體的臨床試驗，因為這些臨床試驗相當耗時。他解釋，在實際操作中，不可能總是根據臨床證據來決定。“因此，許多情況下，我們強迫自己基于類似于體外試驗數據（敏感性）作出判斷。”“如果病人都快要接近死亡，選擇標準的療法是浪費時間，你必須做自己所能做的。” 　　另一波抗生素潮將至 超級耐藥菌的出現加快了對抗生素的管理步伐，成立慎用抗生素聯盟（APUA）即其中之一。該聯盟提出將抗生素視作一種單獨管理的藥物。該聯盟的主席、波士頓查夫德大學醫學院教授Stuart B. Levy醫學博士認為：“種種強烈的舉動是因為抗生素的耐藥性正在全球范圍內破壞抗感染疾病的治療，許多大型制藥企業也正在遠離抗生素領域。”據慎用抗生素聯盟的調查，制藥企業投入8億美元才能將一個新抗生素推向市場，一些大型制藥企業已經開始不約而同地拋棄抗生素研發項目。 然而，超級耐藥菌畢竟已經出現，這需要制藥企業進行新抗生素的研發。IDAS已經開始游說議會增加對抗生素研發的資助，支持立法促進制藥企業去開發新抗生素。市場調查公司Kalorama Information預測，在接下來的幾年內，抗生素市場將會上升，“由于耐藥細菌的增長的出現，制藥企業開始以另一種眼光看待新的抗生素藥物。” 當然，期待出現一兩個超級抗生素來完全克服耐藥細菌是不現實的。在努力研發超級抗生素的同時，應該看到，用持續的抗生素單一療法或聯合用藥來對抗耐藥菌，似乎更有效也更容易做到