抗病毒藥物的臨床應用已有近30年的歷史，但由于病毒是在宿主細胞內進行復制和繁殖，而能抑制病毒繁殖的藥物對宿主細胞或機體都有不同程度的損害，同時由于眼部高度的敏感性和獨特的生理功能，限制了很多載體的臨床應用。因此迄為止，尚無令人完全滿意的抗病毒藥物眼用制劑問世。目前使用的眼用抗病毒藥物有近50％是核苷類藥物，而這類藥物在治療時存在如眼內壓升高、用藥不方便、口服生物利用度低、全身毒性大等問題，因而開發安全、有效、低毒的核苷類抗病毒藥物眼用制劑已成為目前科研人員研究的熱點和追求的目標。 　　▲以羥丙環糊精為載體的眼用制劑 　　 　　核苷類藥物脂溶性較差，不易穿透病毒細胞膜從而導致療效下降。將核苷類藥物的官能團進行適當修飾，以提高藥物本身的脂溶性是目前研究的熱點。羥丙環糊精（HP-β-CD）是疏水性前藥的增溶載體，將核苷類藥物做成前藥后再用HP-β-CD包合能提高原藥的脂溶性和水溶性，使之更易透過角膜屏障，從而達到藥物的作用靶點。 　　 　　國外研究將更昔洛韋側鏈上的羥基用酰基取代，合成為乙酰酯前體藥物，并用HP-β-CD包合，以提高其脂溶性、溶解度、角膜滲透性和穩定性。HP-β-CD不改變藥物的分子結構以及在生物膜上的特性溶解度。研究合成的更昔洛韋的單酰酯和雙酰酯發現，藥物的溶解度隨著乙酰鏈的增長而降低，其在靶點釋放藥物的速率也隨之變慢，而它們的油水分配系數也有相應增加，即藥物的脂溶性有所提高。在pH4.0～7.0的略酸性和中性環境中，藥物的穩定性最高。 　　 　　完全解離或完全不解離的藥物不能透過完整的角膜，當合成前藥后，藥物脂溶性雖有所提高，但水溶性下降同樣會造成生物利用度的降低。因此，國外研究人員將前藥用HP-β-CD包合，由于HP-β-CD中間是疏水性內核，藥物能包裹進HP-β-CD的內核中，而外層是親水性物質，可增加其在水中的溶解度，而且HP-β-CD還能保護前藥不易受角膜中乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的水解。 　　▲眼用脂質體 　　 　　目前，脂質體眼部給藥系統研究的熱點主要集中于如何提高藥物在角膜的穿透率；增大脂質體在角膜上的靶向性及黏著力；結膜下或眼球內注射治療眼內疾患以及攜帶單克隆抗體的靶向系統和基因眼內傳遞。已有文獻報道，脂質體作為藥物載體可以促進吲哚美辛、環孢素及其他甾體類藥物滴眼液的吸收。 　　 　　國外研究了阿昔洛韋眼用脂質體的滲透和吸收。實驗中采用drug-lipid filmhydration法制備阿昔洛韋脂質體，分別選擇十八胺和磷酸十六烷酯為陽離子和陰離子誘導劑來制備正負電荷脂質體。結果顯示，游離的阿昔洛韋的水溶液透過角膜速率最大，負電荷脂質體次之，最小的是正電荷脂質體。游離的阿昔洛韋的滲透性比正電荷脂質體高3.6倍，負電荷脂質體的滲透性比正電荷脂質體高兩倍。這表明脂質體能延長阿昔洛韋在角膜中的滲透時間。 　　 　　脂質體的最大問題在于載藥量低，穩定性差，工業化大生產成本高，無菌化困難且單純的脂質體在眼部的滯留時間仍然很短，這些因素大大限制了其在臨床上的使用。 　　▲眼用納米粒 　　 　　普通材料制備納米粒滴眼給藥后易被淚液排除，在眼部的滯留時間較短，生物利用度也不高。將生物黏附性材料制備藥物的納米粒或納米囊（10～1000納米）用于眼部后，粒子可滯留于眼穹窿處，并以適當的速度釋放被包封的藥物，極大地提高了藥物在眼內的滯留時間。 　　 　　國外研究了阿昔洛韋的聚氰基丙烯酸乙酯納米粒（ACV-PEG-PECA-NPs），并用聚乙二醇（PEG）包衣。實驗組家兔眼部給藥50微升ACV-PEG-PECA-NPs混懸液，對照組使用含相同藥物的溶液劑。結果表明，實驗組兔眼房水中阿昔洛韋的濃度是對照組的25倍（P<0.001）。還有國外研究人員制備了鳥嘌呤核苷的聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物（PLGA）微粒，玻璃體內注射后藥物的釋放時間可長達1周。此外，研究人員還以白蛋白為載體制成更昔洛韋納米粒，這種載體能延長藥物在眼內的滯留時間，降低由于植入劑造成的視覺模糊的程度，同時白蛋白納米粒不會造成眼內細胞的自身免疫行為。 　　 　　如今制備納米粒的載體材料多具有生物可降解性，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)、白蛋白等。當這些材料用于眼部時，必須注意其是否會干擾眼部正常的視覺功能。同脂質體一樣，納米粒仍然存在穩定性差、工業化大生產成本高、無菌化困難等特點，也限制了其在臨床上的使用。 　　▲眼用微球 　　 　　微球制劑是一種以適宜的高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形的微粒。將微球載體用作滴眼或眼內注射時，可混懸在介質中以減少眼內不適感，還可提高藥物的靶向性。近年來，眼用微球載體給藥系統逐漸得到更多的肯定。 　　 　　國外研究人員報道，注射更昔洛韋的PLGA微粒后3～14天玻璃體炎癥減輕，3～9天后視網膜和眼神經炎癥減輕，在試驗期間無任何不良反應出現，說明PLGA微粒是一種良好的眼內注射用載體。還有研究人員采用噴霧干燥法制得了阿昔洛韋PLGA微球，其載藥量可達95％以上，并能在玻璃體內緩釋。另有人研制了更昔洛韋PLA微球的鞏膜植入劑，實驗中選用PLA-13000、PLA-7000、PLA-5000這3種聚合物中任意不同兩種分子量的PLA混合物為載體，解決了以聚丙交酯乙交酯為載體的更昔洛韋鞏膜植入劑的突釋效應。且研究發現，增加處方中PLA-5000的量能加速更昔洛韋PLA微球中藥物的釋放，延遲突釋時間。 　　▲眼用凝膠 　　 　　眼用凝膠通過增加黏度和生物黏附性而延長藥物在眼部的滯留時間，提高生物利用度和療效。國內學者選用親水性高分子材料聚乙烯醇（PVA124）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）作為藥物載體研制出阿昔洛韋眼用凝膠。該凝膠中的多孔PVA124作為有效的控釋基質，發揮了基質增稠和對眼部的潤滑作用，從而達到緩釋目的。60例單純皰疹性角膜炎患者使用本品的臨床應用結果表明，總有效率為96.7%，且未發現任何不良反應。另有國內學者將阿昔洛韋制成伐昔洛韋后再制備成眼用凝膠，由于提高了藥物的脂溶性，因此治療效果較阿昔洛韋更好。但此類凝膠黏度大，分劑量不準確，且給藥不方便。 　　 　　為了克服凝膠的缺陷，研究人員研制了原位凝膠。眼部原位凝膠就是藥物以水溶液的形式給藥，在滴入結膜囊內時，受到溫度、pH值或離子強度的影響，迅速形成凝膠。這種給藥系統具有給藥準確、方便，患者依從性好的特點。但也面臨一些困難，如羧聚乙烯和泊洛沙姆凝膠的強度和轉相速度都與它們的濃度成正比，而滴眼劑在眼部易被淚液所稀釋，因而就必須加大羧聚乙烯、泊洛沙姆的原始濃度，但這增加了眼部的不適感和毒副作用發生的風險。目前，已采用將兩種不同膠化機制的高分子材料聯合應用來提高膠化能力，降低它們的原始濃度,這也將是今后研究的一個方向。 　　▲眼用膜劑 　　 　　眼用膜劑的特點是以膜為藥物載體，眼結膜囊內（即眼結膜穹窿內）使用。藥膜在眼結膜囊內被淚液逐漸溶解，由于藥液黏度大，不易溢出，也減少了從鼻淚管中流出的損失，使藥物在眼結膜囊中可維持較久的有效治療濃度，解決了滴眼液眼部生物利用度低的問題。制備膜劑的載體材料是影響膜劑質量的首要因素，研究發現以聚乙烯醇（PVA）為最好。目前國外已有生物膠原膜作為藥物載體的眼用膜劑產品問世。生物膠原膜除具有膜劑、成膜材料所具備的質量要求以及載藥功能和增強藥物在眼內的通透性外，還能起到營養角膜的作用。 　　 　　環胞苷為阿糖胞苷的脫水衍生物，是一種新型的抗病毒藥物，對皰疹病毒有明顯的抑制作用，近年來廣泛用于深淺層單皰病毒性角膜炎。由于其水溶液不穩定，室溫僅能存放一周，故臨床上需新鮮配制，操作麻煩，不易貯存。國內研究人員用環胞苷制成膜劑治療單皰病毒性角膜炎132例，每天用藥膜6格（相當于0.05％的滴眼液每天6次，每次兩滴的療效），總有效率為90.91%。與鹽酸嗎啉胍滴眼劑對照比較，本品具治愈周期短、治愈率高、貯存和使用更為方便等優點。 　　 　　隨著醫藥基礎理論和基因工程的不斷發展，通過廣大醫藥工作者的不懈努力，一定會研制出高效、低毒、選擇性強、使用方便的新型眼用抗病毒藥物制劑