關于替卡格雷（ticagrelor，Brilinta）的研究結果在2009年的歐洲心臟病協會年會（ESC）上被首次公布，隨后，在美國心血管治療學術年會（TCT）和美國心臟病協會年會（AHA）上也探討了關于該產品的一些次級研究結果。如今，阿斯利康公司已向FDA提交了該產品的新藥申請。

　　在競爭激烈的抗血小板藥市場上，作為口服的新型抗血小板藥物，替卡格雷可減少如心臟病等心血管疾病的發生率，并降低急性冠脈綜合征患者的心血管病死亡率。因此，它的成功研發已成為業內矚目的焦點。然而近日，來自美國休斯頓貝勒醫學院的Neal Kleiman博士卻在2010年度美國心血管研究技術會議（CRT）上提醒臨床醫師：盡管替卡格雷是一只潛力藥物，但絕不能忽視其潛在的危險。


　　抗血栓藥熱銷　　

　　近年來，隨著社會經濟的發展和人民生活水平的提高，血栓類疾病的發病率正逐年攀升，而日趨嚴重的人口老齡化又推動了這一市場的進一步擴大。心肌梗塞是致死率最高的疾病，腦梗塞則是致殘率最高的疾病，而這些惡性疾病的發生都與血栓形成有直接關系。因此，如今抗血栓藥物市場的發展速度非常快，已成為全球藥物開發的熱門領域之一。

　　據IMS Health的統計數據顯示，2008年全球抗血栓藥物市場的銷售額約為180億美元，與上一年相比增長了16%。而在中國，截至2009年9月的近4年中，抗血栓藥物的醫院購藥金額已從23億元上升到52億元，年均增速為32%。4年中，市場規模勁增一倍以上，擁有不俗的發展態勢。

　　臨床上，抗血栓藥物主要分為抗血小板凝集藥物、抗凝血藥物和溶栓酶類藥物3種，其中，抗血小板藥物兼具治療和預防作用，因此是抗血栓藥物中的主要品類。現階段，稱霸于抗血小板藥市場上的是美國百時美施貴寶和法國賽諾菲安萬特聯合研制開發的氯吡格雷（clopidogrel，波立維，Plavix，Iscover）。近年來，該產品的全球銷售額穩步攀升，如今已成為全球第二熱銷的處方藥。 

　　給追捧者澆盆冷水　　

　　此外，2009年7月10日，FDA還批準了由美國禮來公司和日本第一制藥三共株式會社公司聯合研制開發的新型血栓預防藥普拉格雷（prasugrel，Effient）的上市申請，后者有望成為氯吡格雷首只主要競爭藥物。

　　阿斯利康公司從1999年便開始研制替卡格雷，2009年11月，該公司向美國FDA提交了該產品的新藥申請。盡管市場已有兩大藥物先入為主，然而替卡格雷卻是第一只可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，這一優勢使其頗具市場發展潛力。

　　然而，在CRT一個關于抗血小板藥物治療辯論會上，Kleiman在題為《我為什么對替卡格雷并不熱衷》的報告中這樣說道：“目前已經研發了這只藥物，并且通過實驗知道了它的有效劑量、重要療效，也了解到它具有可以接受的毒理水平。但我最關心的是，大家由于信奉而對這一產品持有的狂熱追捧程度。因為我認為，狂熱追捧一個藥物會導致我們在使用它時不夠理智和謹慎，這樣很可能削弱藥物本身帶給我們的好處。”

　　來自美國杜克臨床研究協會的參會者——Robert Harrington博士對Kleiman的擔憂表示吃驚，“替卡格雷的數據由烏普薩拉臨床研究中心和杜克臨床研究協會兩家學術機構經過仔細而獨立的分析后得出。兩家機構的主要研究結果是同步公開的，研究中較低的死亡率給研究人員留下了極為深刻的印象。”作為PLATO實驗的合作研究人員，他這樣解釋。

　　PLATO實驗是在2006～2008年間進行的一項包括43個國家、862個中心的隨機、雙盲、多中心研究，共納入18,624例因急性冠脈癥狀而住院的患者。所有患者隨機給予阿司匹林聯合替卡格雷或阿司匹林聯合氯吡格雷兩種抗血小板治療方案。研究結果顯示，替卡格雷組與氯吡格雷組相比,能夠明顯降低患者的首要終點事件，包括心肌梗塞、卒中或心血管死亡，而嚴重出血并發癥沒有增加。

　　在研究中，最大的不良反應是危及生命的出血現象，兩種藥物之間沒有顯著差異。而一項ONSET/OFFSET研究卻表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉的影響，因此，血小板在長達一個星期內都會維持原狀，但停止替卡格雷治療后，該作用能被很快減弱或逆轉，因此在一兩天內血小板就會上升。這種差異對手術中病人的過量出血是非常重要的。

　　對依從性不佳者后果很嚴重　　

　　針對這一研究結果，Kleiman博士指出，假如患者沒有遵從規定的給藥方案，當少使用1劑時，替卡格雷組對于血小板抑制的谷濃度仍要高于氯吡格雷組；但當少使用3或4劑時，替卡格雷組患者的血小板抑制水平會出現大幅降低。

　　盡管該研究的調查人聲明，替卡格雷的抵消作用不會因為少使用1劑而很快發生，因為這樣做非常危險。但這一解釋沒有完全消除Kleiman博士的顧慮：“替卡格雷半衰期僅12小時，每天須服藥2次，這對依從性不佳的患者是一種挑戰。畢竟患者不大可能完全遵守這種給藥方式，但這一很有可能發生的關鍵因素在PLATO研究中卻沒有被考慮進去。”

　　他認為，一個快速逆轉的藥物也許更適合冠狀動脈搭橋手術的患者，或擁有多支血管病變并可能會接受旁路手術的患者，然而這一優點對于使用慢性抗血栓形成藥物的患者來說不太適合。

　　據Kleiman博士估計，約20%接受氯吡格雷治療的患者沒有完全堅持給藥方案，而這些患者在使用替卡格雷時也不可能嚴格按照規定劑量使用。對于一個快速逆轉的藥物來說，直接停藥很可能使患者很快發生心肌梗塞和中風。

　　來自蓋辛格醫學中心的Peter Berger博士也認為，對于患者不服從給藥方案而潛在的治療危險是替卡格雷最大的使用擔憂。“至于少用幾劑會導致何種狀況發生，PLATO研究沒有提供相應信息。事實上，當少用1劑替卡格雷時，血小板抑制的谷濃度水平并不能穩定地維持在較高的狀態，而當少用多劑替卡格雷時則是十分危險的。”他們將在該產品批準后登記時，“提供出患者不服從給藥方案的相關數據”。

　　低死亡率亟待解釋　　

　　在PLATO研究中，與氯吡格雷相比，由替卡格雷所造成的、與冠狀動脈搭橋術無關的主要出血事件有較高的發生率，其中也包括一些致命的顱內出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。出血是死亡發生的重要前提，也是增加死亡率的主要原因。然而到目前為止，研究者還無法從眾多復雜的研究結果中總結出替卡格雷能夠降低過量出血的真正原因。Kleiman說：“這需要一個合理的解釋。至今還沒有一種抗血小板藥物能如此明顯減少副作用的發生，因此，替卡格雷既讓人震驚，同時又愛不釋手，確實令人難以置信。”與此同時，Kleiman也認為，不能用患者總體的心肌梗塞范圍較少來解釋當前這一研究結果。

　　對于Kleiman的說法，Berger表示理解，他也對“（替卡格雷的）試驗結果感到驚詫，也認為目前很難對此完全作出解釋”，但他并不贊同由于無法闡釋原因就對該產品的優越性持否定態度。他指出，阿斯利康公司正在對替卡格雷開展更多試驗，用以探詢和擴展其適應癥，這些研究也將更加清楚地表明哪種類型的患者是該產品最適用的人群。

　　來自杜克大學醫學中心的Sunil Rao博士也表示，雖然關于“替卡格雷為何具有良好治療效果”的問題尚待闡明，卻有充分的理由為PLATO的研究結果興奮鼓舞，而且目前為止沒有人能理直氣壯地提出駁斥的理由。 

　　謹慎使用是關鍵　　

　　盡管有著上述種種爭議，但由于30%左右的患者對氯吡格雷不敏感，而隨著替卡格雷這一新化合物的出現，很多患者都會得到有效的治療保障。

　　基于此，Berger給出建議，對于那些用以藥物洗脫支架為主的介入技術進行治療的患者來說，由于長期使用氯吡格雷而造成依從性較差，這類患者應該避免使用替卡格雷進行治療。Harrington博士也認為，“如果能夠獲得批準，替卡格雷應當在與其試驗類似的條件下使用，事實上，所有藥物的使用都應當遵循這一原則。與此同時，氯吡格雷和普拉格雷在與其試驗類似的條件下仍然會是重要的治療選擇。”

　　Rao博士希望，一旦該藥物獲得批準，并被當作常規的臨床藥物，醫師們在使用它時應找到更好的治療方案和解決措施。比如，在PLATO研究中，與氯吡格雷相比，接受替卡格雷治療的患者更容易出現呼吸困難。因此，使用該產品的患者很可能需要相應的診斷檢測和急診就診。

　　最后，Kleiman總結說，臨床醫師之所以會對替卡格雷表現出極大的熱情，主要是對氯吡格雷以及普拉格雷會造成出血危險的過度反應所致。然而，出血率通常是以一定時間內發生的頻率來統計的。因此，假如長期使用某種藥物，發生出血的可能性會很高。“想想看，GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑阿昔單抗（abciximab）的早期臨床研究就像是在經歷一場‘血浴’，然而，那個時代早已一去不復返了，如今臨床醫師和研究者已經在使用中掌握了如何降低出血的發生危險，因此，我相信氯吡格雷和普拉格雷也會有這樣一天的。”他樂觀地說。


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　　FDA警告：某些患者對Plavix代謝能力不足　　

　　3月12日，美國FDA發布了一則通告，內容為血小板抑制劑Plavix (氯吡格雷)的說明書中增加了一個黑框警告。該警告提醒醫護人員，某些患者可能缺乏對該藥的正常代謝能力，因此在體內無法將Plavix有效轉化成其活性形式。對于這部分患者，Plavix對血小板的效應降低，因此降低了預防心肌梗塞、卒中以及心血管死亡的效力。

　　2009年5月，FDA在該藥的說明書中增加了有關Plavix弱代謝者的信息。FDA在對新增的數據進行審查后，決定增加一個黑框警告，突顯上述信息。FDA建議醫護人員，對于查出屬Plavix弱代謝者的患者應考慮使用其他抗血小板藥物，或實施替代給藥策略。

　　肝酶CYP2C19是將Plavix轉化成活性代謝產物的主要酶。Plavix活性代謝產物的藥代動力抗血小板試驗顯示，該藥的水平和抗血小板效應因患者CYP2C19 酶的基因型不同而異。存在2個功能缺失等位基因的患者會有代謝不良的情況。據估計，該群體中有2%~14%屬于這種情況。

　　目前有檢查CYP2C19功能基因差異的試驗。FDA建議醫護人員對歸為弱代謝者的患者應考慮使用其他抗血小板藥或實施替代給藥策略。

　　有研究表明，對弱代謝者采用較高劑量的Plavix給藥方案(600 mg 負荷劑量，繼以150 mg，1次/天)可增加抗血小板效應。然而，針對弱代謝者的合理給藥方案尚未在臨床轉歸試驗中予以證實。