□ 蔡德山

　　近年來，抗生素濫用導(dǎo)致了耐藥菌株的廣泛產(chǎn)生，且組織深部真菌感染發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢。另一方面，隨著人類免疫缺陷患者的增多，以及人體器官移植、介入性診斷治療和腫瘤化療藥物的使用，真菌感染發(fā)生率正逐年上升，從而推動了抗真菌藥物市場的快速增長。

　　國內(nèi)外市場高速增長

　　據(jù)美國IMS Health信息咨詢公司公布的數(shù)據(jù)表明： 2009年全球七大藥品市場（美國、英國、法國、意大利、德國、西班牙、日本）暢銷500強(qiáng)處方藥品中，抗感染類藥物市場銷售總額為487.46億美元，其中抗真菌感染藥銷售額為28.02億美元，占據(jù)了5.75%，同比上一年增長了0.57%（見圖1）。受世界性侵入性真菌感染的發(fā)病率逐漸上升、免疫系統(tǒng)受損患者增加的影響，預(yù)測到2014年全球抗系統(tǒng)性真菌感染市場將達(dá)到44.50億美元。

　　根據(jù)社會流行病學(xué)調(diào)查研究表明，真菌感染是一個發(fā)病率較高的疾病，而且具有再感染率高的特點(diǎn)。在我國，真菌感染的發(fā)病率已達(dá)78%，從而推動了抗真菌藥物市場的迅猛增長。據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，在2006~2010年間，國內(nèi)22城市樣本醫(yī)院抗真菌藥品市場年增長率均在20%以上，且逐年攀升。2010年，國內(nèi)22城市樣本醫(yī)院抗真菌感染藥品總體市場份額已達(dá)到了12.85億元，同比2009年的9.64億元增長了33.3%（見圖2），預(yù)計目前國內(nèi)抗真菌感染藥品總體市場規(guī)模已達(dá)到50多億元，其中深部真菌感染藥物一直占有60%以上的市場。

　　2009年《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》中抗真菌藥物類別中，收載了吡咯類藥物、多烯類藥物、棘白菌素類和其他類四大類11個品種，分別用于淺表性真菌感染、深部真菌感染臨床治療。

　　圖1  全球七大藥品市場抗真菌藥品市場份額

　　圖2  國內(nèi)22城市樣本醫(yī)院抗真菌藥品市場

　　三唑類藥物表現(xiàn)不俗

　　2009年，全球抗真菌市場具有活力的品種主要是伏立康唑（Vfend）、卡泊芬凈（Cancidas）、兩性霉素B（AmBisome）、氟康唑（Diflucan）、米卡芬凈（Mycamine）、特比萘芬（Lamisil）、泊沙康唑（Noxafil）等七個品種。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，低劑量、可口服使用的真菌感染預(yù)防藥物有較好市場前景。

　　在全球抗真菌藥物市場上，三唑類藥物表現(xiàn)不俗。臨床上應(yīng)用的三唑類抗真菌藥物主要是伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑。

　　伏立康唑?qū)儆谶量╊愃幬镏械娜蝾愇铮擅绹x瑞公司開發(fā)成功，2002年在美國首次上市。2010年輝瑞公司的伏立康唑全球銷售額為8.25億美元，同比上一年增長了3.38%，2006～2010年五年平均增長率為16.16%（見

　　圖3）。2005年，伏立康唑引進(jìn)我國。深圳市海濱制藥等6家企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)伏立康唑原料藥。隨后晉城海斯制藥、德陽華康藥業(yè)等數(shù)家企業(yè)生產(chǎn)注射用藥、片劑、和膠囊劑獲批。但進(jìn)口伏立康唑在國內(nèi)市場仍占據(jù)主要份額。

　　氟康唑是合成的氟代三唑類化合物，同樣由美國輝瑞公司研制，1990年在美國上市，很快成為暢銷新藥，2003年銷售額達(dá)到11.76億美元的高峰。目前已上市20年，仍是抗真菌重要品種之一。據(jù)美國輝瑞公司年報顯示，2009年該公司氟康唑的全球性銷售額為3.34億美元，同比上一年下滑10.46%（見圖4）。國內(nèi)已有多家生產(chǎn)廠商仿制生產(chǎn)氟康唑。2011年最新數(shù)據(jù)顯示SFDA已下發(fā)314張生產(chǎn)批文，10家制藥企業(yè)生產(chǎn)氟康唑原料藥。國內(nèi)氟康唑主要劑型有注射液、粉針劑、膠囊、片劑、分散片、顆粒劑、氣霧劑和葡萄糖、氯化鈉注射液。臨床上使用較多的品牌是輝瑞公司進(jìn)口藥。

　　圖3 全球七大藥品市場伏立康唑銷售分析

　　圖4 近五年全球七大藥品市場氟康唑銷售分析

　　泊沙康唑?qū)儆诘诙蝾惪拐婢幬铩Ｓ上褥`葆雅公司開發(fā)成功，現(xiàn)在是默克/先靈葆雅旗下的品種。2005年11月在歐洲首次上市，在歐盟的25個成員國及冰島、挪威等國打開了市場。該藥在美國和歐盟成功上市后，已成為抗真菌藥物市場的新秀。2007年進(jìn)入全球七大藥品市場暢銷500強(qiáng)排行榜，2009年全球性銷售額達(dá)到了1.79億美元，同比增長了20.13%（見圖5）。目前在我國尚未開發(fā)上市。泊沙康唑要想躋身于國內(nèi)老牌產(chǎn)品開拓出的成熟市場，仍將面臨不小的壓力和挑戰(zhàn)。

　　抗真菌感染“深部”挺進(jìn)

　　目前，國內(nèi)臨床上常用的抗真菌藥物主要有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑和酮康唑，但真菌耐藥性的產(chǎn)生和快速發(fā)展已成為深部真菌感染治療上一個日益嚴(yán)峻的問題，因此，隨著國內(nèi)外新藥的不斷上市和深部真菌感染患病率上升的影響，抗深部真菌感染藥物將不斷展現(xiàn)出廣闊的市場前景。而兩性霉素B及部分棘白菌素類抗真菌藥物在抗深部真菌感染方面正在不斷努力。

　　兩性霉素B是20世紀(jì)50年代中期從節(jié)結(jié)狀鏈霉素中產(chǎn)生的多烯類抗生素，具有廣譜抗真菌作用，是治療許多嚴(yán)重深部真菌感染的首選藥物。近年來，國外對其劑型改造后，制成了脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B，在臨床上繼續(xù)發(fā)揮著良好作用。

　　兩性霉素B脂質(zhì)體是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成的藥物，由美國明日之星公司研制開發(fā)，1991年首先在英國和愛爾蘭上市，商品名AmBisome，而后相繼進(jìn)入歐洲13個國家以及北美和亞洲市場，1997年8月11日獲得FDA批準(zhǔn)。兩性霉素B脂質(zhì)體在國外應(yīng)用了多年，主要

　　經(jīng)營廠商是美國吉利德和日本安斯泰來公司。從近幾年國外抗真菌藥品市場看，AmBisome有著較好的表現(xiàn)，2009年全球性銷售額為4.11億美元，同比上一年增長了7.03%（見圖6）。我國醫(yī)院使用的兩性霉素B是華北制藥的注射用藥和陰道泡騰片、上海新先鋒藥業(yè)的注射用兩性霉素B脂質(zhì)體，以及進(jìn)口藥物安浮特克。

　　圖5 近年全球七大藥品市場泊沙康唑銷售分析

　　圖6 全球七大藥品市場兩性霉素B銷售分析

　　棘白菌素類(echinocandins)抗真菌藥物為一種新型脂肽類化合物，目前臨床上應(yīng)用的該類藥物主要是卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（Micafungin）和新產(chǎn)品阿尼芬凈(Anidulafungin)。

　　卡泊芬凈由美國默克公司研究開發(fā)，2001年成功上市后，全球銷售額平穩(wěn)增長，2009年達(dá)6.17億美元，同比上一年增長了3.52%，2005～2009年五年平均增長率為8.27%（見圖7）。2006年，默克公司卡泊芬凈獲準(zhǔn)進(jìn)入我國市場。

　　另一個棘白菌素類抗真菌藥物是米卡芬凈，由日本安斯泰來公司研制開發(fā)，2002年首次在日本上市，2005年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)在全球上市，2006年得到兒童適應(yīng)證的批復(fù)，同年在中國獲批上市。因耐受性良好、療效確切而成為市場潛力良好的品種。、2009年，日本安斯泰來公司米卡芬凈全球銷售額為2.38億美元，同比上一年增長了32.96%（見圖8）。

　　第三代棘白菌素類半合成抗真菌藥阿尼芬凈也是兩性霉素B的衍生物，由美國Vicuron制藥公司研制，2006年2月，輝瑞開發(fā)的阿尼芬凈通過美國FDA認(rèn)證，用于治療食管感染和其他形式的念珠菌感染。

　　圖7 近年全球七大藥品市場卡泊芬凈銷售分析

　　圖8 全球七大藥品市場米卡芬凈銷售分析