——訪綠葉制藥集團(tuán)研發(fā)副總裁李又欣博士

　　2010年1月，綠葉制藥集團(tuán)的“長(zhǎng)效緩控釋和靶向技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”列入科技部批準(zhǔn)的56家企業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)計(jì)劃名單；9月，該實(shí)驗(yàn)室通過(guò)科技部組織的專家的可行性論證。目前，該實(shí)驗(yàn)室正在緊鑼密鼓建設(shè)之中。據(jù)悉，醫(yī)藥領(lǐng)域的企業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室共11家，綠葉制藥是惟一以長(zhǎng)效和靶向制劑為主要研究?jī)?nèi)容的企業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

　　針對(duì)我國(guó)制劑研究和生產(chǎn)的現(xiàn)狀，近日，綠葉制藥集團(tuán)“長(zhǎng)效緩控釋和靶向技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”主任、綠葉制藥集團(tuán)研發(fā)副總裁李又欣博士結(jié)合該實(shí)驗(yàn)室的工作，在接受記者采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，我國(guó)應(yīng)加強(qiáng)創(chuàng)新制劑的應(yīng)用基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化能力，建立以企業(yè)為主體的研發(fā)體系，力爭(zhēng)在前沿領(lǐng)域取得突破，以提高我國(guó)制劑的整體水平。

　　瞄準(zhǔn)制劑研發(fā)新熱點(diǎn)

　　李又欣介紹，由于發(fā)現(xiàn)全新分子實(shí)體越來(lái)越難，而創(chuàng)新制劑具有研發(fā)周期短、投資少、風(fēng)險(xiǎn)低，且有效性、安全性又有保障等優(yōu)勢(shì)，不少國(guó)際大型制藥企業(yè)都將注意力轉(zhuǎn)向?qū)Υ说拈_(kāi)發(fā)上。

　　“長(zhǎng)效緩控釋和靶向制劑這兩種新型釋藥系統(tǒng)是創(chuàng)新制劑的代表，具有廣闊的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景。”李又欣談到，所謂長(zhǎng)效緩控釋技術(shù)，即是把藥物包埋在一種具有生物相容和可降解性的輔料里，注射到體內(nèi)后藥物可緩慢釋放，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮治療作用，有利于提高療效，降低副作用，也能大大提高患者的依從性。生物降解性微球制劑技術(shù)是最重要的長(zhǎng)效緩控釋技術(shù)之一，一次給藥即可滿足幾周到一年的用藥需求。

　　靶向技術(shù)是指將藥物在體內(nèi)按需要傳輸?shù)教囟ú课坏闹苿┘夹g(shù)。作為這種技術(shù)之一的靶向脂質(zhì)體技術(shù)，是將帶有靶向基團(tuán)的脂質(zhì)做成一種類似于動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞的脂質(zhì)納米級(jí)小球，活性藥物包裹于其中后就可有效地被運(yùn)送到靶器官內(nèi)釋放，發(fā)揮療效，減少對(duì)正常細(xì)胞的損害。該技術(shù)可增加藥物的溶解性和靶向性，提高用藥量及藥效，減少毒副作用。

　　李又欣介紹說(shuō)，目前，國(guó)內(nèi)在跟蹤國(guó)外創(chuàng)新制劑的基礎(chǔ)研究方面取得了一定進(jìn)展，脂質(zhì)體和熱敏、長(zhǎng)循環(huán)靶向脂質(zhì)體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統(tǒng)以及結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等的研究均很活躍，研究的熱點(diǎn)包括抗癌藥物、蛋白質(zhì)、多肽類藥物和基因的靶向輸送。“這些制劑都是向療效更好、使用更方便和更安全的研究方向發(fā)展。”

　　李又欣表示，新型釋藥系統(tǒng)研發(fā)是世界制藥行業(yè)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)際市場(chǎng)的銷售已超過(guò)1000億美元，而國(guó)內(nèi)尚不足100億元人民幣，具有巨大的市場(chǎng)潛力。

　　構(gòu)建關(guān)鍵技術(shù)高平臺(tái)

　　我國(guó)的創(chuàng)新制劑基礎(chǔ)研究雖緊跟國(guó)際，但為何真正進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品卻寥寥無(wú)幾？李又欣認(rèn)為，重要的原因之一是我國(guó)還缺乏創(chuàng)新制劑研究的高技術(shù)平臺(tái)。拿以微球和脂質(zhì)體為主的新型釋藥系統(tǒng)為例，因?yàn)榇嬖谳^高的技術(shù)壁壘，關(guān)鍵技術(shù)掌握在歐美和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家手中。

　　上世紀(jì)80年代后期國(guó)際上研究出了長(zhǎng)效緩釋微球，目前全球共上市了9個(gè)微球制劑品種，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有自研產(chǎn)品上市。如何突破其技術(shù)壁壘，構(gòu)建長(zhǎng)效緩釋微球制劑技術(shù)平臺(tái)一直是綠葉制藥的目標(biāo)。李又欣介紹，作為國(guó)內(nèi)最早進(jìn)入該領(lǐng)域的企業(yè)，通過(guò)整整10年的積累，他們建立了包括高載藥量低突釋微球制備技術(shù)、微球產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)及設(shè)備、長(zhǎng)效

　　緩釋制劑體內(nèi)外釋放相關(guān)性評(píng)價(jià)等核心關(guān)鍵技術(shù)的長(zhǎng)效緩釋微球開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)，成為綠葉制藥一個(gè)有特色、在國(guó)際上有競(jìng)爭(zhēng)力的研究領(lǐng)域，與國(guó)際著名制藥企業(yè)并駕齊驅(qū)。目前在研的8個(gè)項(xiàng)目中有3個(gè)為國(guó)際首創(chuàng)，包括首次把長(zhǎng)效緩控釋技術(shù)應(yīng)用到帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的治療。

　　脂質(zhì)體目前全球已上市了6個(gè)產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)也已有阿霉素、紫杉醇脂質(zhì)體等產(chǎn)品。“我們的脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)目前國(guó)內(nèi)惟一的脂質(zhì)體工藝技術(shù)平臺(tái)，包括了高包封率和高穩(wěn)定性脂質(zhì)體制備技術(shù)、脂質(zhì)體放量制備技術(shù)、不同理化性質(zhì)藥物的脂質(zhì)體制備技術(shù)、脂質(zhì)體藥物質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)等。”其中，他們自主研發(fā)了全球首個(gè)紫杉醇脂質(zhì)體。

　　我國(guó)制劑產(chǎn)業(yè)落后國(guó)外的另一個(gè)原因是受輔料制約，研究創(chuàng)新制劑更須輔料助力。為此，李又欣的研究團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了“十二五”期間“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的“注射用長(zhǎng)效緩控釋及靶向制劑藥用輔料關(guān)鍵技術(shù)研究”，研制微球、納米球及脂質(zhì)體等生物可降解藥用輔料，著手建立相關(guān)研發(fā)平臺(tái)。

　　“搞創(chuàng)新制劑不能急于求成，要持之以恒，并投入大量的人力物力。”李又欣說(shuō)，綠葉制藥每年拿出超過(guò)10%的銷售收入用于高水準(zhǔn)的新藥研發(fā)，這在國(guó)內(nèi)是很多企業(yè)難以達(dá)到的。

　　提升研究成果轉(zhuǎn)化率

　　我國(guó)新藥研發(fā)實(shí)驗(yàn)室成果轉(zhuǎn)化率極低的制約瓶頸是產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化能力亟待提高。從德國(guó)歸來(lái)的李又欣深諳國(guó)內(nèi)外的差距：“歐美等國(guó)的新藥研發(fā)是以企業(yè)為主體，大學(xué)科研機(jī)構(gòu)主要完成前期研究工作，然后將‘青苗’轉(zhuǎn)移到企業(yè)去繼續(xù)培育。”高校和科研院的優(yōu)勢(shì)是實(shí)驗(yàn)室研究，企業(yè)的優(yōu)勢(shì)則是把實(shí)驗(yàn)室的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為中試和大生產(chǎn)。

　　因此，李又欣回國(guó)后選擇了綠葉制藥這一將研發(fā)模式定位于應(yīng)用基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化并重的年輕創(chuàng)新型企業(yè)，目的就是不僅要讓實(shí)驗(yàn)室開(kāi)出“燦爛之花”，更要讓它變成眾人皆可享用的“甘甜之果”。 近5年來(lái)，他們共在《Biomaterials》、《J.Controlled Release》等高水平國(guó)際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表重要學(xué)術(shù)論文近百篇，相關(guān)的基礎(chǔ)研究得到了3項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。同時(shí)，他們也加強(qiáng)了與國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)的合作，摸索真正的產(chǎn)學(xué)研結(jié)合之路。

　　而在作為企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，他們更是精心保持優(yōu)勢(shì)。李又欣舉例說(shuō)，中試的技術(shù)設(shè)備達(dá)不到要求是國(guó)內(nèi)制備長(zhǎng)效緩釋微球面臨的主要問(wèn)題，他們建立的小分子生物降解載藥微球平臺(tái)技術(shù)的工業(yè)化研究水平處于國(guó)際領(lǐng)先地位，中試的技術(shù)設(shè)備、制備工藝全部自行研發(fā)。其中，承擔(dān)的“十一五”國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)的注射用石杉?jí)A甲微球，突破了制約微球技術(shù)產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)的瓶頸問(wèn)題——微球中試放大關(guān)鍵技術(shù)，設(shè)計(jì)和建設(shè)了符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)全程無(wú)菌控制微球生產(chǎn)線。

　　“我們的目標(biāo)簡(jiǎn)單而又艱巨，那就是通過(guò)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)，把我國(guó)長(zhǎng)效緩控釋和靶向制劑水平提至一個(gè)新的高度。”李又欣平淡的話語(yǔ)中透出堅(jiān)毅。