——治療失眠藥物臨床試驗(yàn)對療效和安全性的要求

    2011年2月，歐洲藥品監(jiān)督管理局人用藥品委員會發(fā)布了最新的治療失眠藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。以下筆者將參考該指導(dǎo)原則，從療效評價標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和安全性評價等方面，概括闡述對治療失眠藥物臨床試驗(yàn)中有效性和安全性評價的考慮。

　　有效性評價

　　1.評價標(biāo)準(zhǔn)

　　在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中要求進(jìn)行兩種互補(bǔ)類型的試驗(yàn)來確定療效：證明在“自然”狀況下對主觀（通常是自我評價）終點(diǎn)的有效性試驗(yàn)；證明對客觀終點(diǎn)（多導(dǎo)睡眠圖）的有效性試驗(yàn)。應(yīng)將以下臨床療效標(biāo)準(zhǔn)作為可接受的最低標(biāo)準(zhǔn)：

　　-入睡潛伏期；

　　-睡眠維持；

　　-睡眠時間；

　　-對恢復(fù)性睡眠和睡眠質(zhì)量的感受；

　　-在自然狀況下的日間功能。

　　評價藥物抗失眠作用的測量方法包括心理檢測和神經(jīng)生理學(xué)檢測方法（睡眠實(shí)驗(yàn)室研究）。原則上，療效的確立應(yīng)基于患者在自然狀況下的主觀睡眠參數(shù)的臨床相關(guān)改善，這些結(jié)果應(yīng)通過在特定環(huán)境下（睡眠實(shí)驗(yàn)室研究）或通過神經(jīng)生理學(xué)評價（PSG）獲得的數(shù)據(jù)加以證實(shí)。

　　（1）臨床評價

　　導(dǎo)致日間功能受損的睡眠相位后移、睡眠維持障礙或持續(xù)睡眠質(zhì)量差等主觀感受是失眠的核心癥狀。因此，應(yīng)在自然狀態(tài)下對受影響的患者進(jìn)行以這些癥狀為主的關(guān)鍵臨床研究。研究應(yīng)考慮到睡眠模式的差異以及急性和慢性失眠的嚴(yán)重程度。

　　如果一種適應(yīng)證同時在兒童和成年人中出現(xiàn)，則必須對兒童進(jìn)行單獨(dú)研究。在老年患者（≥65歲以上）中，最好是采用與年輕患者不同的研究，但充分支持對老年人進(jìn)行單獨(dú)分析的亞組研究也可以接受。應(yīng)對住院患者或門診患者單獨(dú)進(jìn)行研究。

　　用于評價治療效果的療效標(biāo)準(zhǔn)和評價方法可能隨著研究類型的變化而不同。

　　（2）實(shí)驗(yàn)室研究

　　睡眠實(shí)驗(yàn)室研究可采用電生理學(xué)方法以及心理檢測方法在午夜之前、午夜和午夜之后進(jìn)行充分的評價。通過多導(dǎo)睡眠圖和活動記錄儀進(jìn)行睡眠實(shí)驗(yàn)室或動態(tài)研究。

　　這些研究可以“客觀”量化睡眠潛期、覺醒次數(shù)和時間、總睡眠時間、覺醒等等，但明顯為患者設(shè)立了一個清晰的人為環(huán)境。由于睡眠障礙的客觀和主觀測量之間缺少相關(guān)性，因此，這些研究的結(jié)果對Ⅲ期研究中失眠癥狀的臨床改善只起輔助作用。來自活動記錄研究的結(jié)果雖然有一定價值，但不如來自多導(dǎo)睡眠圖的結(jié)果有決定意義，特別是在睡眠潛期上。

　　對于劑量探索研究，用藥效學(xué)測量代替臨床試驗(yàn)的睡眠實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果可以作為主要證據(jù)。動態(tài)多導(dǎo)睡眠圖可能減少睡眠實(shí)驗(yàn)室研究的人為性。活動記錄可為多導(dǎo)睡眠圖貢獻(xiàn)一些輔助性數(shù)據(jù)，但不能作為唯一的方法使用。

　　2.研究設(shè)計(jì)和方法

　　（1）導(dǎo)入期

　　篩查期和導(dǎo)入期可以用來“洗脫”既往使用的藥品，也可以用于患者的定性和定量基線評價。在該段時間內(nèi)，應(yīng)要求患者限制飲用咖啡和酒。應(yīng)單獨(dú)對癥狀有明顯短期波動的患者進(jìn)行研究。在該段時間內(nèi)可以給予安慰劑以評價其對研究治療的依從性。

　　（2）方法工具的選擇

　　心理檢測方法  心理檢測方法用于測量作為療效指標(biāo)的行為和表現(xiàn)，所選擇的評價方法應(yīng)能夠?qū)碜杂谝伤迫巳旱臉?biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的可靠性、有效性和可用性進(jìn)行檢驗(yàn)。

　　a改善恢復(fù)性睡眠和睡眠質(zhì)量

　　使用睡眠問卷和自我評定量表（通常通過患者日志評價）對恢復(fù)性睡眠的改善（睡眠質(zhì)量評價）和隔日日間功能改善的主觀感受進(jìn)行評價。要提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，可考慮采用有時間標(biāo)記的電子日志。

　　b日間表現(xiàn)的改善

　　根據(jù)研究目的的類型，不僅要在一天中的早上，還要在下午和晚上攝入藥物后進(jìn)行心理測試，以確定對隔日日間的智力功能的影響。通過適當(dāng)?shù)臏y試可以評價受試者的警覺性、感知速度、注意集中力、持續(xù)注意力、認(rèn)知速度和信息處理能力。這些測試必須是可靠的，而且具有一定的有效性，例如檢測片段記憶和程序記憶。對傾向于評價重復(fù)給藥對學(xué)習(xí)和記憶的影響試驗(yàn)（例如，數(shù)字符號替換測試），應(yīng)提供平行表格（包括同樣內(nèi)容的替代測試）。

　　睡眠實(shí)驗(yàn)室和動態(tài)多導(dǎo)睡眠圖  在睡眠實(shí)驗(yàn)室研究中或通過近期的動態(tài)研究，使用多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測對已有的睡眠障礙進(jìn)行驗(yàn)證，至少需要兩個連續(xù)的夜晚來讓患者適應(yīng)這種檢測所營造的陌生的、人為的環(huán)境（同樣用于健康受試者）。

　　睡眠腦電圖（EEG）研究的視覺分類應(yīng)遵照國際上公認(rèn)的規(guī)則（例如由Rechtschaffen和Kales制定的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則）。如果采用自動分類系統(tǒng)，應(yīng)對分類標(biāo)準(zhǔn)的有效性進(jìn)行嚴(yán)密討論。

　　與生活質(zhì)量相關(guān)的健康狀況  在該工具中，生活質(zhì)量（QoL）評價是有相關(guān)性的，但應(yīng)謹(jǐn)慎地解釋。雖然失眠會對生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響，但由于缺乏有效的評價生活質(zhì)量和失眠相關(guān)性的工具，所以無法建議在注冊試驗(yàn)中使用任何特定評價量表。理論上，可在失眠患者中進(jìn)行局部和全面的臨床會診和評價。這些方式應(yīng)涵蓋失眠的所有關(guān)鍵方面，并且對臨床上有意義的變化敏感。在產(chǎn)品說明中聲明該產(chǎn)品可改善生活質(zhì)量之前，必須進(jìn)行研究以對用于評價失眠患者生活質(zhì)量的工具的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

　　安全性評價

　　對于已發(fā)現(xiàn)的不良事件，應(yīng)確定發(fā)生不良事件的時間、劑量、恢復(fù)時間和其他相關(guān)變量。臨床觀測結(jié)果應(yīng)由適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測和電生理記錄補(bǔ)充。

　　必須詳細(xì)記錄在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件，還要對嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致患者退出和死亡的不良事件進(jìn)行單獨(dú)分析。

　　根據(jù)對不同靶點(diǎn)的作用，還要評價正在被研究的藥物類別可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中必須說明藥物的耐受性和依賴性風(fēng)險。而且在適當(dāng)?shù)臅r候，還要對藥物濫用的潛在風(fēng)險進(jìn)行調(diào)查。鼓勵使用經(jīng)過確認(rèn)的問卷找出不良反應(yīng)。老年人尤其容易出現(xiàn)不利的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）效應(yīng)，應(yīng)對這些進(jìn)行充分地研究。

　　需要監(jiān)測的特定不良事件：

　　宿醉/警覺性增加  對睡眠障礙進(jìn)行治療后可能給受試者日間功能帶來不同的影響。要對其可能發(fā)生的日間功能受損或因宿醉效應(yīng)引起欺騙行為或非生理學(xué)警覺過度進(jìn)行監(jiān)測。

　　還應(yīng)例行監(jiān)測老年人中可能發(fā)生的嚴(yán)重后果，比如摔倒和骨折。

　　反跳/藥物戒斷/耐受性和依賴性  當(dāng)藥物治療停止時，可能出現(xiàn)反跳和/或藥物戒斷現(xiàn)象/停藥綜合征。試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)為可以對這些現(xiàn)象進(jìn)行研究，但不是強(qiáng)制的。然而，在一些試驗(yàn)中，治療可能會突然停止，尤其是在長期研究后，如果藥物戒斷明顯，應(yīng)逐步減少治療。在可行時，安慰劑對照是有用的。根據(jù)藥品的藥代動力學(xué)和作用機(jī)制，在適當(dāng)?shù)臅r候?qū)Τ霈F(xiàn)的反跳和/或藥物戒斷現(xiàn)象進(jìn)行評價。

　　如果有新型藥物或者有可能出現(xiàn)依賴性的適應(yīng)證時，需要在動物中對潛在的依賴性進(jìn)行研究。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)  考慮到各種受體的類型和相互作用，應(yīng)對認(rèn)知、反應(yīng)時間和/或?qū)︸{駛的影響、鎮(zhèn)靜程度或宿醉效應(yīng)等進(jìn)行研究。特定說明必須基于特定的研究。應(yīng)在兒童/青少年中對認(rèn)知和神經(jīng)行為參數(shù)的影響進(jìn)行評價。

　　藥物與酒精的相互作用是一個特殊問題，這可能與去抑制作用、反常行為和藥物引起的攻擊性有關(guān)。

　　血液系統(tǒng)不良反應(yīng)  要特別注意白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血、血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率以及肝功能指標(biāo)。

　　心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)  要特別注意心律失常和傳導(dǎo)障礙，尤其是與心血管作用有關(guān)的QT間期延長，以及體位性低血壓。

　　內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)  要特別注意性功能障礙、性欲和體重增加以及兒童群體的性發(fā)育狀況。

　　對于取決于新型治療藥物的藥理學(xué)屬性，可能需要一段充足的時間研究神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)，特別是在兒童/青少年群體中。

　　長期安全性  總體臨床經(jīng)驗(yàn)一般應(yīng)包括按照人群暴露指導(dǎo)原則從大規(guī)模患者群體和有代表性的患者群體中得到的數(shù)據(jù)。

　　（作者單位：國家食品藥品監(jiān)管局藥品審評中心）

　　相關(guān)鏈接

　　在特殊人群中的臨床試驗(yàn)研究要求

　　1.兒童

　　研究應(yīng)在一般行為干預(yù)療法難治的重度、慢性失眠兒童中進(jìn)行，其中已經(jīng)排除了可能的病因或持續(xù)性疾病。

　　由于兒童通常不會主訴睡眠問題，因此必須由醫(yī)師進(jìn)行診斷，從兒童和其監(jiān)護(hù)人處獲得詳細(xì)的睡眠記錄。試驗(yàn)應(yīng)在同源的患者群中確立（比如孤獨(dú)癥/精神發(fā)育遲滯患者），以確保患者的年齡、認(rèn)知水平和不使用合并治療的情況均匹配。

　　試驗(yàn)時，應(yīng)包括一個導(dǎo)入期進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化行為干預(yù)治療，且只能對在充分的行為干預(yù)治療期內(nèi)無應(yīng)答的患者進(jìn)行隨機(jī)化治療。設(shè)計(jì)方案時應(yīng)將隔日日間表現(xiàn)和學(xué)校表現(xiàn)作為協(xié)同主要終點(diǎn)。

　　要明確規(guī)定次要終點(diǎn)，應(yīng)包括藥物對神經(jīng)認(rèn)知/神經(jīng)行為參數(shù)的影響。采用確定的方法對兒童在學(xué)校的表現(xiàn)、情緒和總體健康狀況進(jìn)行評價。還要評價對兒童注意力、警覺性、學(xué)習(xí)（記憶鞏固）、家庭生活和行為等的影響。

　　由于兒童睡眠障礙會對生長激素的釋放造成不利影響，因此要評價治療對身高、體重和發(fā)育狀況的影響。應(yīng)該明確規(guī)定治療時可能發(fā)生的不良事件，比如嗜睡，情感癥狀，比如自殺、抑郁等，而且要對這些事件進(jìn)行密切監(jiān)測，不要依賴自發(fā)的不良事件報告。采用經(jīng)過確認(rèn)的問卷/量表來監(jiān)測不良反應(yīng)。長期安全性試驗(yàn)的時間應(yīng)該充足，以評價對性發(fā)育或生長的影響。

　　2.老年人

　　與年輕人相比，老年人其睡眠結(jié)構(gòu)模式不同、藥物的藥代動力學(xué)特性存在差異，或老年人對藥物的藥效學(xué)的敏感性不同，因此適合老年人的最佳劑量可能與年輕人不同。

　　對此有兩種解決方法：一種是如果納入了足夠樣本量的老年患者，則可以對整個試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中的亞組進(jìn)行分析；另一種是在老年患者中進(jìn)行特定臨床試驗(yàn)，特別是對于新的作用機(jī)制的藥物，通常都需要進(jìn)行特定試驗(yàn)。

　　最好獲得75歲以上老年患者的數(shù)據(jù)，以評價藥物在75歲以上老年患者中的安全性和療效。在老年人中，應(yīng)在給藥后2~6小時（取決于作用方式）進(jìn)行心理表現(xiàn)測試，以確定這些患者在夜間的受損程度。對癡呆患者應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行評價。