研發(fā)已取得一定成果

　　羅氏公司是全世界最早開始研發(fā)雜合抗菌藥物的公司，該公司的研究人員通過將兩種已上市的藥物或它們的衍生物經(jīng)過化學(xué)合成形成雜合體，以此來擴(kuò)大藥物的抗菌譜、增強(qiáng)對(duì)耐藥菌的有效性、改善藥代動(dòng)力學(xué)和減少副作用。由于喹諾酮類藥物在化學(xué)合成方面容易操作，因此成為了研究人員合成雜合藥物的首選藥物。

　　羅氏公司最早開發(fā)的雜合抗菌藥物是喹諾酮類藥物與β-內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合的雜合藥物ro-23-9424。體外實(shí)驗(yàn)表明，ro-23-9424的抗菌譜較廣，對(duì)喹諾酮類和頭孢類藥物的耐藥菌均有效，特別是對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的作用。但是它的不足之處是半衰期較短，這可能是連接的酯鍵不夠牢固的原因。目前，ro-23-9424已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

　　現(xiàn)在已開發(fā)成功并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的雜合抗菌藥物還有不少，如：

　　由Cumber公司開發(fā)的雜合藥物CBR-2092，是喹諾酮類與利福霉素類藥物的雜合藥物，對(duì)這兩類藥物的耐藥菌均有很強(qiáng)的抑制能力，特別是對(duì)多重耐藥葡萄球菌等產(chǎn)生的生物膜有特效，臨床可用于治療由導(dǎo)尿管和假肢等植入醫(yī)療器械引起的生物膜感染。現(xiàn)在該藥已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

　　由Theravance公司開發(fā)的TD-1792，是糖肽類與β-內(nèi)酰胺類藥物的雜合藥物，在已經(jīng)結(jié)束的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，它表現(xiàn)出良好的耐受性和線性藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系，該藥具有很強(qiáng)的殺菌作用，體外試驗(yàn)表明它對(duì)MRSA的殺菌能力大約是萬古霉素的30倍，對(duì)MSSA的滅菌能力是苯唑西林的100倍?，F(xiàn)在該藥已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

　　由biovertis公司（原Morphochem公司）研發(fā)的oraquin(MCB3837)，是喹諾酮類與惡唑烷酮類藥物的雜合藥物。2000年上市的惡唑烷酮類藥物利奈唑胺（linezolid）是一類新型的抗菌藥物，主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始步驟，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥表皮葡萄球菌及耐萬古霉素腸球菌等多種耐藥菌都有抑菌作用。但近來已在臨床上分離出耐利奈唑胺金黃色葡萄球菌和腸球菌，因此研發(fā)對(duì)惡唑烷酮耐藥菌有效的新藥十分緊迫。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，惡唑烷酮類藥物和喹諾酮藥物的雜合藥物oraquin(MCB3837)能夠抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制和蛋白質(zhì)的合成，對(duì)惡唑烷酮和喹諾酮的耐藥株以及對(duì)這兩類藥物的耐藥株均有效。

　　此外，還有一些雜合抗菌藥物正處于臨床前研究階段，如AU-FQ化合物259C。近來的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)理與DNA聚合酶ⅢC有關(guān)，這是革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌復(fù)制DNA合成過程中所必需的酶。因此，DNA聚合酶ⅢC成為克服革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌的一個(gè)新的重要靶標(biāo)。經(jīng)研究，3-取代-6-苯胺尿嘧啶被證明是DNA聚合酶ⅢC的強(qiáng)效抑制劑，將這類化合物與作用于細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶的喹諾酮類藥物連接成雜合分子，有可能開發(fā)出一類針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌的新藥物。AU-FQ化合物259C就是不久前開發(fā)的雜合藥物，目前正處于臨床前研究階段，它對(duì)18種臨床上分離出的革蘭氏陽(yáng)性耐藥菌均有一定的作用，在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也表明它具有良好的制劑穩(wěn)定性、有效性、低毒性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

　　再如小檗堿和細(xì)菌外排泵抑制劑雜合藥物。小檗堿是生物堿類的抗菌藥物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌的NorA外排泵機(jī)理是該菌對(duì)小檗堿和環(huán)丙沙星等抗菌藥產(chǎn)生耐藥的主要原因，而2-芳烴-5-硝基-1H-吲哚類化合物是NorA外排泵的強(qiáng)抑制劑，這類化合物和小檗堿衍生物連接的雜合抗菌藥物如259C，對(duì)金黃色葡萄球菌有著較強(qiáng)的抑制能力。

　　還有如Nostocarboline和環(huán)丙沙星連接成的雜合分子，Nostocarboline是由毒藍(lán)藻產(chǎn)生的生物堿類植物毒素，將它與環(huán)丙沙星連接成雜合分子后，既保留了Nostocarboline的植物毒素活性，也保留了環(huán)丙沙星的抗菌活性，實(shí)驗(yàn)表明它對(duì)一些革蘭氏陰性菌具有一定的抗菌活性。

　　“雜合”研究已擴(kuò)展到其他領(lǐng)域

　　現(xiàn)在，人們不光研究開發(fā)雜合抗菌藥物，還把研究領(lǐng)域擴(kuò)展到其他領(lǐng)域，并取得了不少進(jìn)展。如：

　　抗惡性瘧原蟲的雜合藥物  近來的研究發(fā)現(xiàn)，雜合分子也可用于抗瘧疾等藥物。奎寧類和青蒿素是目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗瘧藥物，但是惡性瘧原蟲產(chǎn)生的耐藥性現(xiàn)已成為治療瘧疾的嚴(yán)重問題?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，奎寧類和青蒿素的雜合分子Art-Qui-OH對(duì)耐藥的惡性瘧原蟲有顯著的作用效果。它對(duì)耐藥的紅內(nèi)期惡性瘧原蟲的治療效果要優(yōu)于奎寧、青蒿素以及兩者聯(lián)用的作用效果。氯奎寧是一種被廣泛使用的抗瘧藥物，但是惡性瘧原蟲對(duì)它產(chǎn)生的耐藥性問題現(xiàn)在全世界任何一個(gè)瘧疾高發(fā)區(qū)都普遍存在。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，這種耐藥性與寄生的消化泡上膜蛋白的突變有關(guān)?，F(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)找到一系列的針對(duì)該突變的耐藥逆轉(zhuǎn)劑，研究發(fā)現(xiàn)，如果將耐藥逆轉(zhuǎn)劑與氯奎寧組合成雜合分子，則對(duì)耐藥的惡性瘧原蟲有很強(qiáng)的作用能力。現(xiàn)在已有公司開發(fā)出這樣的雜合藥物。

　　抗腫瘤的雜合藥物  熱休克蛋白70（Hsp70）的分子伴侶為ATP水解酶，在乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生中起著非常重要的作用，Hsp70ATP的水解作用很弱，但是會(huì)被含J區(qū)域蛋白所增強(qiáng)，從而促使腫瘤的發(fā)生。有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)一種稱為吡啶酮-類肽的雜合分子對(duì)Hsp70導(dǎo)致的細(xì)胞增殖有很強(qiáng)的抑制作用，現(xiàn)正在對(duì)該雜合分子進(jìn)行深入的研究。

　　與腫瘤相關(guān)的熱點(diǎn)領(lǐng)域  格爾德霉素及其衍生物17-丙烯胺基-17-去甲氧基格爾德霉素（17-AAG）通過抑制Hsp90而發(fā)揮其抗腫瘤作用。但由于格爾德霉素同時(shí)作用于其他蛋白而難以成藥，于是科學(xué)家們合成了許多格爾德霉素與磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制劑LY系列化合物的雜合分子，這些雜合分子能增強(qiáng)磷酸肌醇-3激酶的活性和對(duì)DNA依賴的蛋白激酶的抑制能力。

　　如今，也有一些科學(xué)家將目光移向天然產(chǎn)物，期望能從中找出可抗菌的雜合藥物。在自然界中，本身就存在著許許多多天然的雜合分子，它們可以通過不同的生物合成途徑組合而產(chǎn)生，又稱為結(jié)構(gòu)雜合分子。天然雜合分子也可通過不同官能團(tuán)的組合而形成，以擴(kuò)大其生物活性。如由海洋交替單胞產(chǎn)生的thiomarinol是由假單胞菌產(chǎn)生的假單胞酸C衍生物和由鏈霉菌產(chǎn)生的去乙酰全霉素組成的雜合分子，它對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌（包括MRSA）都有較高的抗菌活性，遠(yuǎn)強(qiáng)于假單胞酸C和乙酰全霉素。目前，日本三共等公司正在對(duì)該雜合分子進(jìn)行抗菌和抗支原體衍生物的研發(fā)工作。

　　現(xiàn)在，世界上許多大的醫(yī)藥公司正在集中力量進(jìn)行雜合藥物的開發(fā)，主要方向是雜合抗菌藥物的研發(fā)，并取得了一些令人矚目的成績(jī)。有人認(rèn)為，藥物拼合技術(shù)作為一種經(jīng)濟(jì)、高效的新藥研發(fā)手段，必將在21世紀(jì)的藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要的作用。但是目前國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域的研發(fā)工作還正處于起步階段，和國(guó)際先進(jìn)水平相比還有不小的差距，今后一定要加強(qiáng)該領(lǐng)域的投入和研發(fā)，爭(zhēng)取走在世界的前列。(下)