歐美等發(fā)達(dá)國家對青光眼用藥研發(fā)的突破，使全球抗青光眼類藥物市場勢必將迅速猛增。而隨著含有前列腺素類藥物復(fù)方制劑在中國粉墨登場，中國抗青光眼藥物市場格局有望發(fā)生變化。尤其是未來幾年，市場上主要的專利藥物——輝瑞的適利達(dá)、Allergan的Lumigan和阿法根的專利到期，這些產(chǎn)品將受到仿制藥的強烈沖擊。相信受世界制藥巨頭的產(chǎn)品在中國深入推廣的影響，國內(nèi)將掀起一股抗青光眼藥物仿制浪潮，而誰能在這股熱潮中脫穎而出，我們拭目以待。

    青光眼（glaucoma）是一類以特異性視神經(jīng)損害和視野缺損為特征的眼病，是目前主要的、不可逆性致盲眼病之一。有國外研究公司統(tǒng)計，2010年，全球青光眼治療藥物市場已經(jīng)達(dá)到30億美元。世界衛(wèi)生組織資料顯示，至2010年，全世界40歲以上的青光眼患者將達(dá)到6050萬，其中有超過840萬患者雙眼致盲；而中國僅原發(fā)性青光眼患者人數(shù)就超過1000萬。隨著我國人口老齡化的加速，青光眼的患病人數(shù)將進(jìn)一步增加。

    市場含金量大

    眼壓升高是青光眼發(fā)展過程中視神經(jīng)損傷的主要危險因素。高眼壓可造成視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，因而損害視功能。盡管青光眼的激光和手術(shù)治療已取得舉世矚目的進(jìn)步，但應(yīng)用藥物仍是青光眼主要的治療方法，其措施是以控制眼壓、防止視神經(jīng)功能進(jìn)一步受損為目的。目前治療青光眼的藥物主要為滴眼劑，包括前列腺素類似物、β-受體阻滯劑、α-腎上腺素素能藥、碳酸酐酶抑制劑和縮瞳藥等。

    然而，青光眼治療市場是一個需求遠(yuǎn)未得到滿足的領(lǐng)域，主要是因為缺乏針對性藥物。目前FDA批準(zhǔn)上市的多只藥物主要是用于緩解癥狀和降低眼壓。另外，用于治療青光眼的藥物，療效和安全性都較低，這也是導(dǎo)致市場需求得不到滿足的原因之一。

    隨著老齡化社會的到來，青光眼患者數(shù)量的增加也刺激了投資者的研發(fā)投入。未來幾年，青光眼藥物的研發(fā)活動將異常活躍。具有新作用機制、處于早期階段的青光眼新藥已不只是緩解癥狀而是針對病因。據(jù)國外市場人士觀察，目前青光眼藥物的主要競爭者均有產(chǎn)品上市計劃。如默沙東公司從日本參天制藥收購所得的Saflutan（tafluprost），目前正在美國和歐洲等待上市批準(zhǔn)。其他市場參與者也希望產(chǎn)品能盡快在美國和歐洲國家上市，目前正在等待FDA審評或處于Ⅲ期試驗階段的產(chǎn)品主要包括默沙東的Saflutan（提交FDA）和愛爾康/諾華DuoTravAPS（曲伏前列素和噻嗎洛爾馬來酸）。

    值得注意的是，后期有望進(jìn)入市場的產(chǎn)品多為“me-too”或擴展適應(yīng)癥的藥物，安全性和療效均等同或者優(yōu)于目前上市的產(chǎn)品。

    國內(nèi)新藥研發(fā)乏力

    目前，前列腺素類藥物已漸取代β-受體阻滯劑，并成為歐美等發(fā)達(dá)國家治療青光眼的一線用藥。在單一藥物不能有效控制眼壓或患者不能很好耐受的情況下，需要通過多種途徑降低眼壓或增加患者對藥物的耐受性和依從性，而復(fù)方制劑的問世，無疑給患者帶來更多可供選擇的機會。

    縱觀我國抗青光眼藥物產(chǎn)品結(jié)構(gòu)可見，我國抗青光眼藥物與歐美等發(fā)達(dá)國家差距甚大。
我國目前臨床上仍以β-受體阻滯劑為主，而歐美等發(fā)達(dá)國家早已將具有領(lǐng)先地位的前列腺素類藥物作為一線藥物而廣泛用于臨床。在研發(fā)方面，拉坦前列素、貝美前列腺素和曲伏前列素這3只藥物中，僅拉坦前列素已實現(xiàn)國產(chǎn)化，其余2只產(chǎn)品完全依靠進(jìn)口；已在歐美等發(fā)達(dá)國家上市多年的新一代碳酸酐酶抑制劑布林佐胺和多佐胺也尚未國產(chǎn)化。剖析國內(nèi)抗青光眼藥物研發(fā)乏力的原因，無疑是受眼科用藥特點所限，國內(nèi)大型制藥企業(yè)尚未對該領(lǐng)域引起重視。由于上述產(chǎn)品完全依靠進(jìn)口，價格昂貴，不僅增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，而且還限制了這些產(chǎn)品的臨床使用。
    目前除β-受體阻滯劑、α-腎上腺素素能藥、縮瞳藥等老藥已國產(chǎn)化外，絕大多數(shù)藥物如前列腺素類、新型碳酸酐酶抑制劑類均依靠進(jìn)口，其零售價頗高（見附表）。尤其是青光眼需長期治療，很多患者因無法承擔(dān)價格昂貴的進(jìn)口藥物而使其治療受到了限制。

    鑒于國內(nèi)目前抗青光眼藥物的結(jié)構(gòu)情況，盡快開發(fā)療效確切、不良反應(yīng)小的國產(chǎn)新藥已成當(dāng)下的焦點。

    β-受體阻滯劑

    自Phillipe等人首先發(fā)現(xiàn)靜脈注射心得安可降低青光眼患者的高眼壓至今，已有30多年的歷史，而噻嗎洛爾的問世則更加速了該類藥物用于治療青光眼的發(fā)展。迄今為止，全球已有多只β-受體阻滯劑應(yīng)用于臨床。

    噻嗎洛爾（Timolol）由ATON制藥公司開發(fā)，現(xiàn)已成為默沙東公司旗下的產(chǎn)品，是FDA于1982年1月批準(zhǔn)的首只用于治療青光眼的滴眼劑，適用于原發(fā)性原發(fā)性、開角型青光眼。

    噻嗎洛爾是一種非選擇性β-受體阻滯劑，直接阻斷睫狀突中的β2-受體，抑制CAMP的產(chǎn)生，使非色素睫狀上皮中的線粒體的氧化磷酸化作用被消解，從而減少房水生成而降低眼壓。本品治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)的降眼壓藥物，具有起效快、副作用小、耐受性好的特點，不良反應(yīng)主要是眼部不適、角膜感覺缺失及眼干。

    倍他洛爾（betaxolol）由愛爾康眼科公司開發(fā)，商品名“貝特舒”，于1985年8月獲FDA批準(zhǔn)，適用于慢性開角型青光眼、高眼壓癥、正常眼壓性青光眼。

    本品為選擇性β1-受體阻滯劑，通過減少房水生成，達(dá)到降眼壓作用，并可以增加眼底血流，起到保護視野作用。與噻嗎洛爾相比，其降眼壓效力較弱，大約相差2mmHg，用藥后半小時內(nèi)起效，2小時內(nèi)可達(dá)最大降壓效果，滴藥后可維持降壓12小時。由于本品不阻斷β2-受體，因此不引起血管收縮。同時，有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用也較噻嗎洛爾少見。

    左布諾洛爾（levobunolol）由愛力根公司開發(fā)，商品名“貝他根”，于1985年12月獲FDA批準(zhǔn)，適用于原發(fā)性開角型青光眼的降眼壓。

    本品對β-受體的阻斷作用較其右旋異構(gòu)體強60倍，無明顯的局麻作用和內(nèi)在擬交感作用，療效與噻嗎洛爾相當(dāng)，但具有起效快，維持時間長（可達(dá)24小時）的特點。其主要代謝物二氫丁萘酮洛爾與主藥有相同的降眼壓效應(yīng)，且半衰期更長。

    卡替洛爾（Carteolol）由日本大冢公司開發(fā)，商品名“美開朗”，于1990年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，對原發(fā)性開角型青光眼具有良好的降低眼內(nèi)壓療效。

本品為非選擇性β-受體阻斷劑，對β1和β2-受體均有阻斷作用，具有極小或不具有局麻作用，并可使眼壓下降22%～25%，其主要代謝物8-羥基-卡替洛爾也具有降眼壓作用。主要不良反應(yīng)是暫時性眼灼燒、眼刺痛及流淚、結(jié)膜充血性水腫。

    噻嗎洛爾凝膠由ATON制藥公司開發(fā)，現(xiàn)已成為默沙東公司旗下產(chǎn)品，商品名“添眼清-善”，于1993年11月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療高眼壓或開角型青光眼內(nèi)壓升高。由于噻嗎洛爾滴眼液可通過鼻淚管進(jìn)入鼻腔而被吸收，從而對有心動過緩和支氣管哮喘的患者可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)。而噻嗎洛爾凝膠通過制劑改進(jìn)控制藥物釋放，提高眼組織局部生物利用度，減輕因全身吸收產(chǎn)生的不良反應(yīng)，且可延長藥物作用時間，減少用藥次數(shù)，給患者帶來方便。

    本品1998年1月8日在中國獲得行政保護，并已于2005年7月8日終止，但目前尚無進(jìn)口，亦無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)及申報。

    碳酸酐酶抑制劑

    碳酸酐酶抑制劑是通過抑制碳酸酐酶的活性使碳酸氫根離子產(chǎn)生減少，影響房水生產(chǎn)量，使眼壓降低。口服碳酸酐酶抑制劑（CAI）用于治療青光眼和降眼壓已有50多年，該類藥物降眼壓療效可達(dá)40%～60%，由于口服CAI選擇性較差，其可引起神經(jīng)、消化系統(tǒng)以及代謝方面的不良反應(yīng)而使其臨床應(yīng)用始終受到限制。

    上世紀(jì)80年代發(fā)展的局部用CAI藥物可有效改善上述不良反應(yīng)，同時還可降低夜間的房水流率，提高青光眼患者的眼灌注量。目前，局部用CAI已成為對β-受體阻斷劑有禁忌且不能耐受縮瞳劑的患者的首選用藥。

    多佐胺（Dorzolamide）由默沙東公司開發(fā)，商品名“舒凈露”，是FDA于1994年12月批準(zhǔn)的首只眼用CAI，適用于β-受體阻滯劑治療無效的原發(fā)性開角型青光眼和剝脫綜合征繼發(fā)性青光眼。

    本品除對CAⅡ具有強效抑制作用外，還可使眼內(nèi)血管擴張，對眼灌注有積極影響。單側(cè)滴眼后僅減少本側(cè)眼的眼壓及房水流速，不會影響對側(cè)眼的眼壓及房水流速；滴眼后不會產(chǎn)生全身性代謝變化。本品可與其它大多數(shù)局部抗青光眼藥物聯(lián)合使用，并有協(xié)同作用。其主要不良反應(yīng)為眼部灼燒感、眼周皮炎、刺痛和不適。

    本品于1998年1月8日在中國獲行政保護，已于2005年7月8日終止，但目前尚未進(jìn)口，亦無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)及申報。

    布林佐胺（Brinzolamide）由愛爾康眼科公司開發(fā)，商品名“派立明”，于1998年4月獲FDA批準(zhǔn)，適用于開角型青光眼、高眼壓癥以及不能耐受β-受體阻滯劑的青光眼患者。

    布林佐胺是一種可選擇性、高親和力及明顯抑制CAⅡ的活性的藥物，可減少房水生成，從而有效降低眼壓。具有降眼壓作用強、效果穩(wěn)定、副作用小、耐受性好的特點，其主要不良反應(yīng)是滴藥后短暫的視物模糊、眼部不適、異物感以及結(jié)膜充血。

    α-受體激動劑

    溴莫尼定（Brimonidine）由美國愛力根公司研制，商品名“阿法根”，于2001年3月獲FDA批準(zhǔn)。

溴莫尼定是一種選擇性的α2-受體激動劑，避免α1-受體介導(dǎo)的心血管系統(tǒng)的副作用，其對心肺功能幾乎無影響，可作為β-受體阻滯劑禁忌患者首選藥物。

    本品可抑制房水生成，增加房水排出，增加神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率，減少神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺失率，具有保護視神經(jīng)保護潛力。其不良反應(yīng)為口干、眼部充血、眼部不適、頭痛和疲勞。

    前列腺素類

    前列腺素類藥物是最強效的降眼壓藥，是前列腺素FP受體興奮劑的前體，能增加葡萄膜鞏膜的房水外流而降低眼壓，且不影響房水的生產(chǎn)。目前前列腺素類藥物在歐美等發(fā)達(dá)國家已成為治療青光眼的一線用藥。

    拉坦前列素（latanoprost）由法瑪西亞開發(fā)，現(xiàn)已成為輝瑞公司旗下產(chǎn)品，商品名“適利達(dá)”，是FDA于1996年6月批準(zhǔn)的首只前列腺素類藥物。

    本品適用于治療對其他藥物不能耐受或療效較差的原發(fā)性開角型青光眼及眼壓過高型青光眼。臨床研究表明，使用后在夜晚同樣能達(dá)到白天的降眼壓效果，其降眼壓作用為25%～36%，具有降眼壓持續(xù)穩(wěn)定、全身耐受性良好、可長期使用的特點。與其他局部抗青光眼藥物聯(lián)合使用時，有累加降眼壓的作用。主要不良反應(yīng)有結(jié)膜充血、眼部癢感、眼痛和角膜點狀糜爛等。

    適利達(dá)2010年在美國的處方藥銷量Top200中排名第65位，銷售額達(dá)5.02億美元，同比增長9.1%。

    貝美前列素（Bimatoprost）由Allergan公司開發(fā)，商品名“盧美根”，于2001年3月獲FDA批準(zhǔn)，用于降低對其他降眼壓制劑不能耐受或不夠敏感的（多次用藥無法達(dá)到目標(biāo)眼內(nèi)壓值）開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓。

    貝美前列素具有雙重降壓作用，可通過增加房水經(jīng)小梁網(wǎng)及葡萄膜鞏膜兩條外流途徑而降低眼內(nèi)壓。臨床文獻(xiàn)報道，其平均降眼壓效果可達(dá)30%以上，其可有效地控制晝夜眼壓波動，并具有良好的耐受性和安全性，患者的依從性較好。

    曲伏前列素（Travoprost）由愛爾康眼科公司開發(fā)，商品名“蘇為坦”，于2006年9月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性開角型青光眼和高眼壓癥。臨床試驗證明，本品具有較強的降壓眼作用，并能增加視乳頭的血流量；其具有療效持久、穩(wěn)定晝夜眼壓波動的特點，其最常見不良反應(yīng)為結(jié)膜充血。

    他氟前列腺素（Tafluprost）由日本參天制藥和默沙東公司聯(lián)合開發(fā)，商品名“Saflutan”，于2008年首次在德國上市，用于治療原發(fā)性開角型青光眼和高眼壓。

    本品是一只酯化的前藥，可加強其角鞏膜滲透性，經(jīng)酶水解后轉(zhuǎn)化成具有活性的羧酸形式（AFP-172）而進(jìn)入房水中。AFP-172通過與前列腺素FR受體相互作用，促進(jìn)脈絡(luò)膜鞏膜間的房水流出，從而達(dá)到降眼壓。臨床研究證實，其降眼壓效果明顯優(yōu)于拉坦前列腺素。

    目前尚無企業(yè)向SFDA提出有關(guān)他氟前列腺素的注冊申報。

    復(fù)方制劑

    為增強降眼壓作用，減少不良反應(yīng)以提高患者的耐受性和依從性，臨床上已逐漸采用復(fù)方制劑治療青光眼。

近10年來，復(fù)方制劑發(fā)展迅速，已有多只產(chǎn)品在歐美等發(fā)達(dá)國家率先上市并應(yīng)用于臨床。在這些已上市的復(fù)方制劑中，絕大多數(shù)含有β-受體阻滯劑。隨著前列腺素類藥物逐漸取代β-受體阻滯劑成為一線用藥，含有前列腺素類藥物的復(fù)方制劑將有可能成為未來治療青光眼的新療法、新策略。
    多佐胺/噻嗎洛爾（Dorzolamide/Timolol）由默沙東公司開發(fā)，主要由0.5%馬來酸噻嗎洛爾和0.5%多佐胺組成，商品名“Cosopt”，于1998年4月獲FDA批準(zhǔn)，適用于降低開角型青光眼眼壓或治療高眼壓癥。

    本品由β-受體阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑組成，通過多種途徑降低眼壓，其療效明顯高于該品中的任何單一成分，而與單一成分相比，具有更好的依從性和耐受性，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與兩藥聯(lián)用相似。

    默沙東公司已于2010年9月向SFDA提出進(jìn)口注冊，目前國內(nèi)無企業(yè)生產(chǎn)及申報。

    布林佐胺/噻嗎洛爾（Brinzolamide/Timolol）由愛爾康眼科公司開發(fā)，每1ml滴眼液含有10mg布林佐胺和5mg馬來酸噻嗎洛爾，商品名“Azarga”，于2008年11月獲EMA批準(zhǔn)，用于治療單一用藥不能降低眼壓的開角型青光眼或高眼壓。

    臨床試驗證明，本品的療效與Cosopt相當(dāng)，但耐受性與用藥的舒適度較Cosopt好。在Azarga與Cosopt的對照臨床研究中，79%的青光眼患者更青睞Azarga。許多醫(yī)生認(rèn)為，用藥的舒適性可提高青光眼患者用藥的持續(xù)性。

    愛爾康眼科公司已于2009年在中國獲得Azarga的臨床批文，目前正在我國10家臨床基地開展Ⅲ期臨床研究。

    溴莫尼定/噻嗎洛爾（Brimonidine/Timolol）由愛力根制藥公司開發(fā)，商品名“科比根”。

    本品由0.5%馬來酸噻嗎洛爾和0.2%酒石酸溴莫尼定組成，于2007年11月獲FDA批準(zhǔn)，用于降低其他藥物控制效果不良、需輔助或替代治療的青光眼或眼壓過高患者的眼壓。科比根是由β-受體阻滯劑和α-受體激動劑組成，可通過多種途徑降低眼壓，其安全有效、耐受性良好。

    愛力根制藥公司已于2010年7月在中國獲得科比根的臨床批文，目前正在我國開展臨床研究。

    拉坦前列素/噻嗎洛爾（latanoprost/Timolol）由輝瑞公司開發(fā)，每1ml滴眼液含50μg拉坦前列素和6.8mg馬來酸噻嗎洛爾，商品名“適利加”，于2001年10月獲FDA批準(zhǔn)，用于降低開角型青光眼和高眼壓癥病人升高的眼壓，并適用于β-受體阻滯劑局部治療效果不佳的患者。

    本品具有較強的降眼壓作用，晝夜均有效，而且作用高峰時間提前至用藥后6小時，可持續(xù)48小時。本品耐受性好、副作用小。

    適利加已于2008年進(jìn)口中國，目前無國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)及申報。

    貝美前列腺素/噻嗎洛爾（Bimatoprost/Timolol）由愛力根制藥公司開發(fā)，商品名“Ganfort”，于2006年5月獲EMA批準(zhǔn)，用于對傳統(tǒng)β-阻斷劑或前列腺素衍生物治療無效的廣角性青光眼，或高眼壓癥病患降低眼內(nèi)壓。

本品是由0.03%貝美前列腺素和0.5%馬來酸噻嗎洛爾組成的復(fù)方制劑，其降眼壓作用比單獨用其中一種組分強，可產(chǎn)生持續(xù)恒定的降眼壓作用，有利于提高患者的依從性。臨床試驗證明，本品耐受性良好，與使用貝美前列腺素單方溶液相比，充血現(xiàn)象可降低40%，適合患者長期使用。

    愛力根制藥公司已在中國完成Ganfort的臨床研究，并于2011年4月向SFDA提交申報生產(chǎn)的申請。

    曲伏前列素/噻嗎洛爾（Travoprost/Timolol）由愛爾康眼科公司開發(fā)，商品名“DuoTrav”，于2005年首次在澳大利亞上市。

    本品由0.004％曲伏前列素和0.5％噻嗎心安組成，可有效降低眼壓，且早晚用藥時療效相似。臨床試驗證明，本品降眼壓作用比單獨用其中一種組分強，不良反應(yīng)與單用兩種藥物時無明顯差別。

    愛爾康眼科公司已于2008年12月獲得SFDA頒發(fā)的DuoTrav臨床批文，目前正在中國進(jìn)行臨床試驗。