據(jù)美國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的最新數(shù)據(jù)顯示，氯吡格雷(Plavix，商品名波立維)現(xiàn)在是美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)上銷售額排名第一的暢銷藥物。此前美國(guó)輝瑞制藥公司的立普妥藥物穩(wěn)居寶座，但是自從專利保護(hù)到期，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了數(shù)種仿制藥上市銷售，立普妥藥物的市場(chǎng)銷售額大幅下降，目前醫(yī)藥市場(chǎng)排名僅第十四名。氯吡格雷屬于P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物，目前在臨床使用最為廣泛。

    血栓性血管疾病是一類發(fā)生率高同時(shí)病死率也很高的疾病，嚴(yán)重影響人類健康。抗栓藥是治療以及預(yù)防血栓性血管疾病的重要藥物。抗栓藥主要包括抗血小板藥、抗凝藥及溶栓藥。

    血小板粘附、凝集和分泌是血栓形成的關(guān)鍵步驟。血小板激活方式主要有三種，二磷酸腺苷(ADP)受體的興奮、花生四烯酸代謝、PAF的釋放，所造成的結(jié)果包括GPⅡb/Ⅲa的表達(dá)、PF3的形成和凝血過(guò)程的啟動(dòng)。因此封閉ADP受體、阻斷花生四烯酸代謝、拮抗GPⅡb/Ⅲa是抗血小板治療的重點(diǎn)。

    二磷酸腺苷(ADP)是人體內(nèi)最重要的血小板激動(dòng)誘導(dǎo)劑之一，通過(guò)兩種G蛋白耦聯(lián)的受體P2Y1與P2Y12刺激血小板的活化與聚集。P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物本身或其代謝產(chǎn)物能夠選擇性地抑制ADP與其血小板受體的結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而抑制血小板聚集。P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物種類眾多，氯吡格雷作為其主流藥物家喻戶曉。

    P2Y12拮抗劑類抗血小板藥物包括噻吩吡啶類和核苷酸/核苷類似物類。噻吩吡啶類包括法國(guó)賽諾菲公司開(kāi)發(fā)的噻氯匹定和氯吡格雷，日本東京第一制藥三共公司和美國(guó)禮來(lái)公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的普拉格雷。核苷酸/核苷類似物類，主要有坎格雷洛、替卡格雷和伊諾格雷。

    表1：各P2Y12拮抗劑的研發(fā)上市情況

藥品名稱噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷替卡格雷坎格雷洛伊諾格雷上市時(shí)間1978年1997年2009年2010年臨床研究臨床研究

    氯吡格雷(商品名:波立維)是百時(shí)美施貴寶公司出品的抗凝血藥物，僅2011年全球銷售達(dá)九十億美元。鑒于此類藥物的巨大利潤(rùn)，中國(guó)內(nèi)企業(yè)從2002年開(kāi)始陸續(xù)開(kāi)始相關(guān)產(chǎn)品的申報(bào)。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)-中國(guó)制劑數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，噻氯匹定和氯吡格雷已經(jīng)上市。

    表2：我國(guó)P2Y12拮抗劑獲得生產(chǎn)批文的企業(yè)情況

藥品劑型企業(yè)噻氯匹定原料江蘇恒瑞、江蘇永大、齊魯制藥、沈陽(yáng)醫(yī)科大學(xué)、河南天工、天津中新6家片劑(包括緩釋片)遠(yuǎn)大醫(yī)藥、白云山東泰商丘、江蘇恒瑞、江蘇永大、沈陽(yáng)醫(yī)科大學(xué)、天津中新、賽諾菲 (杭州)、齊魯制藥、成都恒瑞、青島黃海10家膠囊江蘇永大、廣東彼迪、北京悅康凱悅、山西瑞豐、商丘金馬、沈陽(yáng)諾亞榮康、揚(yáng)子江藥業(yè)、天津亞寶、浙江得恩德、辰欣藥業(yè)、青島潤(rùn)恒、河北長(zhǎng)天、浙江眾益13家氯吡格雷原料浙江普洛家園、上虞京新、浙江車頭、蘇州天馬、成都名陽(yáng)、江蘇正大天晴、河南帥克、深圳信立泰8家片劑賽諾菲安萬(wàn)特(杭州)、深圳信立泰2家

    隨著波立維專利今年5月到期，國(guó)內(nèi)氯吡格雷的申報(bào)進(jìn)入了白熱化，僅今年1月至今，就有湖南迪諾等8家申報(bào)原料藥及5家申報(bào)片劑的企業(yè)，相信不久的將來(lái)，氯吡格雷的市場(chǎng)將是一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的價(jià)格大戰(zhàn)。而其他P2Y12拮抗劑的申報(bào)，則少見(jiàn)國(guó)內(nèi)企業(yè)的身影，但也出現(xiàn)了敢吃螃蟹的人。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)-藥品申報(bào)審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，普拉格雷已有3家國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)，而坎格雷洛僅有進(jìn)口企業(yè)委托申報(bào)。

    表3：P2Y12拮抗劑的申報(bào)企業(yè)情況

名稱普拉格雷坎格雷洛企業(yè)江蘇豪森山東新時(shí)代正大天晴美國(guó)禮來(lái)精鼎醫(yī)藥劑型普拉格雷原料及片劑氫溴酸普拉格雷原料及片劑氫溴酸普拉格雷醋酸合物原料及片劑鹽酸普拉格雷片注射用坎格雷洛注冊(cè)類別444進(jìn)口1.1

    值得注意的是在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生經(jīng)常將氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合用于缺血性腦卒中的預(yù)防，并且兩者的雙聯(lián)抗血小板治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后(PCI)治療的基石。于是法國(guó)賽諾菲公司于2007年11月將兩者合并作為一種新的復(fù)合物向SFDA進(jìn)行了申報(bào)。注冊(cè)品名:硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，注冊(cè)類別:化藥1.5，該藥2009年已批準(zhǔn)臨床，目前處于臨床試驗(yàn)階段。這也許是賽諾菲公司的重磅藥物波立維專利到期后，大量仿制藥沖擊其市場(chǎng)后的一個(gè)較為有效的補(bǔ)救措施，國(guó)內(nèi)藥企是否會(huì)緊追其后，人們拭目以待。