中國虎網 2013/5/13 0:00:00 來源:
未知
近日，關于6S和CHEST研究能夠終結新HES（羥乙基淀粉）在膿毒癥復蘇中的使用問題，解放軍總醫院第一附屬醫院（304醫院）重癥醫學科林洪遠發表了自己的看法。
自去年以來，對復蘇液體選擇的長期爭論似乎已經被劃上了句號。繼2012歐洲重癥醫學會“共識”對第三代HES（羥乙基淀粉）（130/0.4）提出質疑以后，SSC制訂的2012嚴重膿毒癥治療指南也將新HES（羥乙基淀粉）排除在了膿毒癥復蘇液體之外，而這一切都是被6S研究和CHEST研究推動的。但問題是：這兩項研究能夠為新HES（羥乙基淀粉）蓋棺定論嗎？
先看6S研究。眾所周知，要對藥物進行評價應首先確保研究病例的選擇是正確的。對于復蘇治療研究而言，當然首先要確保研究對象是真正需要復蘇治療的患者，對此通常需要給出明確的復蘇起點和終點的血流動力學資料。但是，在6S研究人們看不到這些資料，按照研究的protocol，是否需要復蘇以及何時終止復蘇，完全由參研醫生自行判斷（We screened patients 18 years of age or older who needed fluid resuscitation in the ICU， as judged by the ICU clinicians）。盡管該研究聲稱入選病例是嚴重膿毒癥，且膿毒性休克高達84%，但從患者入組時的血流動力學資料中看，全部指標都在正常范圍內（Table S4）。另外，兩組復蘇液總量量的中位數各僅3000ml（1507 – 5100 vs. 2000 - 5750），也使人難以不能不質疑該研究納入病例的準確性。還有，該研究的入選病例在入選時AKI就已經占到了三成以上（Table 1），意味著他們對容量的自我調節能力已經存在損害。這樣，如果對實際上并不需要復蘇，且已經發生AKI的病例使用膠體進行所謂的復蘇治療，勢必增加該部分病例液體超負荷的風險，進而導致他們對RRT需求增加，卻未必與其增加腎臟損害有關。作為佐證，人們在Table3可以看到，盡管第三代HES（羥乙基淀粉）組RRT使用率增加（p=0.04），但結合SOFA腎臟評分和血肌酐水平變化看，與林格氏液并無顯著差異（p=0.10， p=0.08）。所以，試圖以RRT使用率增加說明第三代HES（羥乙基淀粉）增加了腎損害證據是不充分的。
近日，關于6S和CHEST研究能夠終結新HES（羥乙基淀粉）在膿毒癥復蘇中的使用問題，解放軍總醫院第一附屬醫院（304醫院）重癥醫學科林洪遠發表了自己的看法。
自去年以來，對復蘇液體選擇的長期爭論似乎已經被劃上了句號。繼2012歐洲重癥醫學會“共識”對第三代HES（羥乙基淀粉）（130/0.4）提出質疑以后，SSC制訂的2012嚴重膿毒癥治療指南也將新HES（羥乙基淀粉）排除在了膿毒癥復蘇液體之外，而這一切都是被6S研究和CHEST研究推動的。但問題是：這兩項研究能夠為新HES（羥乙基淀粉）蓋棺定論嗎？
先看6S研究。眾所周知，要對藥物進行評價應首先確保研究病例的選擇是正確的。對于復蘇治療研究而言，當然首先要確保研究對象是真正需要復蘇治療的患者，對此通常需要給出明確的復蘇起點和終點的血流動力學資料。但是，在6S研究人們看不到這些資料，按照研究的protocol，是否需要復蘇以及何時終止復蘇，完全由參研醫生自行判斷（We screened patients 18 years of age or older who needed fluid resuscitation in the ICU， as judged by the ICU clinicians）。盡管該研究聲稱入選病例是嚴重膿毒癥，且膿毒性休克高達84%，但從患者入組時的血流動力學資料中看，全部指標都在正常范圍內（Table S4）。另外，兩組復蘇液總量量的中位數各僅3000ml（1507 – 5100 vs. 2000 - 5750），也使人難以不能不質疑該研究納入病例的準確性。還有，該研究的入選病例在入選時AKI就已經占到了三成以上（Table 1），意味著他們對容量的自我調節能力已經存在損害。這樣，如果對實際上并不需要復蘇，且已經發生AKI的病例使用膠體進行所謂的復蘇治療，勢必增加該部分病例液體超負荷的風險，進而導致他們對RRT需求增加，卻未必與其增加腎臟損害有關。作為佐證，人們在Table3可以看到，盡管第三代HES（羥乙基淀粉）組RRT使用率增加（p=0.04），但結合SOFA腎臟評分和血肌酐水平變化看，與林格氏液并無顯著差異（p=0.10， p=0.08）。所以，試圖以RRT使用率增加說明第三代HES（羥乙基淀粉）增加了腎損害證據是不充分的。
接下來本作者要說的是，對復蘇液體究竟該如何進行評價。簡言之，應該回歸到液體本身的功能，而不應該無限制放大。影響膿毒癥預后的因素十分復雜，液體復蘇只是膿毒癥全病程中的部分治療。無論晶體或膠體，天然膠體還是人工膠體，它們之間差異的影響并不具備能夠決定數十天后膿毒癥預后的能力。所以，用膿毒癥預后評價復蘇液體的好壞，無異于“小馬拉大車”，是復蘇液體難以承受之重，無論得出什么結論都是不可靠的。可以注意到，就在6S研究和CHEST研究對新HES（羥乙基淀粉）發出責難的同時，至少有兩項研究則通過多因素回歸分析排除了它對膿毒癥預后的影響（Guidet et al. Critical Care 2012， 16：R94；Critical Care 2012， 16：R34）。本人認為這種分析方法更客觀，結論更可信。不主張對復蘇液體作預后評價并不意味著不關注人工膠體可能造成的危害，但這種評價應該主要在實驗研究中進行，或在健康志愿者中進行。臨床評價則只能在急性期和亞急性期中進行，延長評價期勢必被許多因素混淆，尤其在膿毒癥這種復雜的病癥，至少也要做多因素回歸分析。
是藥物總會有缺陷，用藥的著眼點不同評價就會不同。例如，明膠由于超高的過敏發生率（>10%）早在上世紀七十年代就被FDA逐出了美國市場，但迄今全球多數國家仍在使用，因為它的價格低廉，挽救了許多窮人的生命。美軍在伊拉克和阿富汗戰場上，始終堅持將HES（羥乙基淀粉）作為一線的甚至惟一的復蘇液體（見TCCC（戰傷救治策略）復蘇指南表，Basic and Advanced Prehospital Trauma Life Support. 6th ed. St. Louis， MO： Mosby， Inc.； 2006）。
當2010年美軍試圖修改TCCC而問及數十位創傷專家的意見時，專家們的回答是“None of the data would change the current resuscitation strategy advocated by the TCCC Guidelines， which support the use of Hextend as a colloid for low cube weight or low volume/weight ratio compared with lactated Ringer’s solution. There should be reliance on limited volume resuscitation.”。對此，專家們進一步解釋道“Research on point-of-wounding treatments should focus on efficacy （i.e.， hemodynamic parameters） and effectiveness （patient is alive at the next echelon of care） of early treatment rather than on 30-day survival.”（Journal of TRAUMA Injury， Infection， and Critical Care， 70（5），Suppl 2011）。雖然這里是指戰傷復蘇，對膿毒癥復蘇又何不是同樣的道理？所以，與其無厘頭地爭辯復蘇液體的區別對于膿毒癥數十天預后的影響，不如把焦點集中在它們對復蘇本身的影響更實在和更有說服力。
總之，本作者認為，以6S研究和CHEST研究為據將新HES（羥乙基淀粉）排除在膿毒癥復蘇的液體選擇之外是草率之舉。既往我們已經經歷過太多的教訓，僅憑一或二項所謂的RCT研究且不作深入分析就說“YES”或“NO”，已經造成相關領域認識的混亂和臨床治療的窘境，反映出的是一種浮躁的心態而不是嚴謹的科學態度，本人謹希望國內的同道能保持清醒頭腦。
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