生意社11月7日訊 阿瓦斯丁（貝伐單抗）是目前市場上抗血管生成生物藥物的典范，該人源化單克隆抗體（mAb）靶向作用于血管內皮生長因子（VEGF）。盡管美國食品藥品管理局（FDA）最近撤銷了阿瓦斯汀治療乳腺癌的適應證，但此藥在世界各地仍廣泛用于治療大腸癌、腦癌、肺癌和腎細胞癌。而且，抗血管生成藥物也可用于其他疾病的適應證，例如，雷珠單抗是一種來自于貝伐單抗的單克隆抗體片段，已被批準用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（AMD）。拜耳和Regeneron公司聯合開發的濕性AMD藥物Eylea（aflibercept，阿柏西普），也是一種VEGF受體1和2的胞外結構域融合人IgG1的Fc部分組成的重組融合蛋白。
隨著對抗血管生成藥物研究的不斷深入，科學家發現，血管生成素有望成為抗血管生成藥物的新靶點。
血管生成素途徑受到關注
開發更安全和更有效的抗血管生成藥物一直是制藥行業努力的方向。血管生成素途徑近年來受到越來越多的關注，有望改變VEGF通路已作為重要靶點的現狀。對幾種血管生成素家族成員的研究已經確定，血管生成素1（ANG-1）和血管生成素2（ANG-2）與其酪氨酸蛋白激酶受體TIE-2已成為研究熱點。血管生成素-TIE通路被認為是一個特別有吸引力的治療干預系統，因為其重要性不僅表現在對血管生成和血管內環境穩定上，同時也是血管生成和炎癥通路的重要環節。
ANG-1和ANG-2是TIE-2受體酪氨酸激酶的功能性配體。ANG-1表達于許多類型的細胞，如周皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞，作為TIE-2激動型配體。ANG-1介導的TIE-2激活可導致血管內皮細胞通透性和血管發育穩定性下降。另外，ANG-2由血管內皮細胞表達，可阻斷ANG-1介導的TIE-2激活，作為TIE-2的拮抗劑發揮作用。ANG-2上調與不同類型的癌癥（如乳腺癌、轉移性惡性黑色素瘤和肺癌）轉移和惡化相關。
而且，血管生成疾病（如黃斑變性、類風濕關節炎、骨關節炎和牛皮癬）都發現了ANG-2上調的現象。ANG-2局部產生已被確定為膠質瘤和膠質母細胞瘤引起的新生血管的早期標志物。在腫瘤進展中，VEGF介導的血管生成被阻斷時，ANG-1和ANG-2表達水平的上調已被證明是血管生成援救反應一部分，可導致腫瘤轉移加速。
新藥開發起航
基于ANG-1和ANG-2在血管生成中的作用，針對這些血管生成素的藥物可為癌癥以及其他血管生成疾病患者提供治療益處。目前，已正在開發血管生成靶向藥物包括單克隆抗體，雙靶向抗體和小分子激酶抑制劑包括：
AMG-386 AMG-386是由安進公司開發的一種抗血管生成素肽體（肽-Fc融合蛋白），通過阻斷ANG-1和ANG-2與其受體TIE-2之間的相互作用，靶向作用于血管生成素axis。AMG-386對ANG-1和ANG-2產生的雙重抑制，可作用于動物模型中的腫瘤異種移植物生長和卵巢卵泡。在實體瘤患者的劑量遞增研究中，AMG-386耐受性良好，且可以減少腫瘤的血流量及顯示適中的抗腫瘤活性。在AMG-386聯合FOLFOX-4方案（卡鉑和紫杉醇或多西他賽）治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗研究中，患者出現了完全和部分治療反應。在后續的Ⅱ期研究中，AMG-386聯合紫杉醇可改善復發性卵巢癌患者的無進展生存期。2011年安進公司啟動的紫杉醇和卡鉑加AMG-386或安慰劑治療Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、原發性腹膜或輸卵管癌婦女的全球多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床試驗，目前還在進行中。
CVX-060 輝瑞的科學家研發出一類新的生物治療藥物，稱為CovX體（CovX-bodies），是肽和載體抗體支架的化學融合。CovX體如CVX-060，是一個人源化單克隆抗體融合了兩種ANG-2結合肽，可選擇性阻斷ANG-2-TIE-2 相互作用，而且藥代動力學具有顯著改善，半衰期為100小時。在臨床前大腸癌試驗中，CVX-060可顯著抑制腫瘤生長。腫瘤內ANG-2蛋白水平降低了約50%，而腫瘤微血管和腫瘤內血管形成TIE-2+/CD11b+細胞顯著減少。當CVX-060聯合舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗、伊立替康和多烯紫杉醇中的任何一種，ANG-2 CovX體就會產生更大的功效。在一項針對晚期實體瘤患者的Ⅰb期安全性試驗中，CVX-060聯合舒尼替尼不同劑量水平都是安全的。
CEP-11981 Cephalon公司/梯瓦制藥聯合開發的CEP-11981是一種口服小分子VEGF受體和TIE-2受體酪氨酸激酶抑制劑。該藥可抑制血管形成，從而減緩臨床前模型中的各種腫瘤的生長和/或誘導衰退。因此，CEP-11981對其抗血管生成和抗腫瘤活性進行評估的臨床試驗正在進行。確定晚期癌癥患者最大耐受劑量的開放性試驗研究已經完成，結果有望在近期公布。
MEDI3617 MedImmune公司/阿斯利康的MEDI3617是人源抗-ANG-2單克隆抗體。該藥物可防止ANG-2與TIE-2受體結合而中和ANG-2的功能。MEDI3617單一藥物或者與化學治療劑/單克隆抗體貝伐單抗聯合使用，在一些小鼠模型中都具有抑制血管生成和腫瘤生長的作用。其劑量遞增研究已經在Ⅰ/Ⅰb期開放試驗中啟動，以評價MEDI3617的安全性和抗腫瘤活性。
雙特異性二價Ang-2/ VEGF IgG1交叉單抗 羅氏的新型人源雙特異性二價IgG1交叉單抗可同時阻斷VEGF-A和ANG-2的功能。交叉單抗可增加異二聚體雙特異性抗體內正確的鏈接。在多個皮下和原位在體模型中，ANG-2-VEGF交叉單抗對ANG-2選擇性比ANG-1更強，可有效地降低腫瘤的生長和轉移。交叉單抗與單一療法相比副作用更少。該藥物即將進入Ⅰ期臨床試驗。
抗-ANG-1/2 mAb Synergys公司通過技術許可從NeoPharm公司獲得了治療性完全人源抗ANG-1/2 IgG1抗體，正在用于治療抗癌和抗炎研究。
在過去的幾十年中，抗血管生成藥物在癌癥、眼科和炎癥疾病領域已經取得了很大進展，且其中幾種小分子和生物制劑的產品已獲得批準上市，但其中大多數是針對VEGF或VEGF途徑而抑制血管生成。這些藥物中部分產品存在安全問題，并且療效和生存益處也不是很明顯。因此，血管生成素TIE-2更有望成為抗血管生成藥物開發的新靶點。