中國虎網(wǎng) 2014/10/28 0:00:00 來源:
未知
近日，F(xiàn)ierceBiotech網(wǎng)站盤點(diǎn)了2014年醫(yī)藥研發(fā)10大III期失敗案例。
在10大失敗案例中，只有2個(gè)是小公司，其他全是制藥巨頭，包括：葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東。葛蘭素史克甚至2次上榜，不過該公司今年收獲了多個(gè)新藥批文，幫助緩和了失敗的沖擊。
在這些案例中，有些藥物在臨床上浪費(fèi)數(shù)百萬資金后，依然執(zhí)意挖掘一些所謂的積極信號(hào)并將項(xiàng)目再次推上臨床，結(jié)果敗得一塌糊涂。不過也有一些例外情況，有幾個(gè)失敗案例可能通過探索新藥技術(shù)的極限而推動(dòng)該領(lǐng)域的進(jìn)步。
另外，從這些案例中，也可以看到一些大的趨勢(shì)。已經(jīng)有一些確鑿的證據(jù)表明，癌癥疫苗作為一種單藥療法時(shí)，并不能很好地發(fā)揮作用，而癌癥疫苗聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌免疫雞尾酒，可能是未來的發(fā)展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高風(fēng)險(xiǎn)的游戲，而神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域依然是最難以逾越的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
過去幾年中該類榜單中的常客——禮來，今年又一次上榜，不過該公司已收獲了幾個(gè)重要的新藥批文，尤其是GLP-1降糖新藥dulaglutide，因此狼瘡藥物tabalumab失敗所帶來的沖擊要小得多。盡管葛蘭素史克冠心病藥物darapladib 2個(gè)大型III期失敗，但該公司今年有不少新藥獲批，不得不算是一種安慰。
總體而言，制藥巨頭的研發(fā)管線已上升了一個(gè)檔次。TOP 10巨頭每年在研發(fā)成本的預(yù)算超過700億美元，這就是一個(gè)重要的標(biāo)志。
第1名：Darapladib——葛蘭素史克（GSK）
適應(yīng)癥：冠心病（coronary heart disease，CHD）
總結(jié)：2個(gè)大型III期研究涉及3萬患者，時(shí)長(zhǎng)2年多，賭注太大。
失敗原因：GSK在Darapladib上押注實(shí)在是太大了，2個(gè)大型III期臨床研究，共招募了30000例心臟疾病患者，并跟蹤了2年多時(shí)間。GSK于2012年耗資30億美元收購人類基因組科學(xué)公司（HGS），狼瘡藥物Benlysta和darapladib是吸引GSK發(fā)起收購的關(guān)鍵藥物。Darapladib是GSK最寄予厚望的藥物之一，2個(gè)大型III期接連失敗，對(duì)GSK是一個(gè)重大打擊。（相關(guān)鏈接：GSK冠心病藥物darapladib首個(gè)III期試驗(yàn)失敗，第二個(gè)III期試驗(yàn)失敗）
Darapladib是一種選擇性、口服有效的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）抑制劑。Lp-PLA2是一種蛋白酶，存在于血液和動(dòng)脈粥樣斑塊中。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與升高的Lp-PLA2活性相關(guān)。
第2名：Tecemotide （Stimuvax）——默克（Merck KGaA）
適應(yīng)癥：Stimuvax是一種癌癥疫苗，臨床開發(fā)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
總結(jié)：首個(gè)III期失敗后再次強(qiáng)推項(xiàng)目，引發(fā)一系列嚴(yán)重問題
失敗原因：Stimuvax是一種癌癥疫苗，從Oncothyreon公司授權(quán)獲得，作用原理為激活人體免疫系統(tǒng)，使之靶向作用于表達(dá)腫瘤抗原MUC-1的腫瘤細(xì)胞，而MUC-11是一種在多種癌細(xì)胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的首個(gè)III期便慘遭失敗。隨后，默克做了件順理成章的事兒，計(jì)劃廢棄Stimuvax的開發(fā)項(xiàng)目。然而，當(dāng)研究人員對(duì)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行分析后，將失敗歸因于粗心的失誤，并在亞組分析中發(fā)現(xiàn)了治療有效的信號(hào)。之后，默克執(zhí)意將Stimuvax項(xiàng)目再次推上臨床，但在日本開展的一項(xiàng)III期START臨床研究中，Stimuvax再次失敗。根據(jù)所掌握的數(shù)據(jù)，該藥達(dá)到設(shè)想療效的可能性微乎其微，經(jīng)權(quán)衡利弊后，默克最終忍痛放棄這一項(xiàng)目。（相關(guān)鏈接：默克癌癥疫苗Stimuvax臨床三期再次失敗）
不久前，默克耗資170億美元收購西格瑪（Sigma），標(biāo)志著默克“蛻變之旅”的里程碑，將旗下3大業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭沙掷m(xù)性增長(zhǎng)平臺(tái)。（相關(guān)鏈接：重磅！默克170億美元收購西格瑪（Sigma-Aldrich））
第3名：MAGE-A3——葛蘭素史克（GSK）
適應(yīng)癥：MAGE-A3是一種癌癥疫苗，臨床開發(fā)用于治療黑色素瘤
總結(jié)：癌癥疫苗的失敗為抗癌雞尾酒療法開辟道路
失敗原因：癌癥疫苗這一概念一經(jīng)提出，便吸引了業(yè)界的廣泛關(guān)注，這種新穎療法，旨在激活人體免疫系統(tǒng)，攻擊癌細(xì)胞，從而改變疾病的病程。然而，事實(shí)證明并非如此。癌細(xì)胞能夠避機(jī)體免疫偵察，研究人員在調(diào)查MAGE-A-3時(shí)發(fā)現(xiàn)，與其他癌癥疫苗（如Stimuvax）一樣，如果癌癥疫苗在很大程度上錯(cuò)過了靶標(biāo)，單靠發(fā)動(dòng)更強(qiáng)的免疫沖擊是不夠的。（相關(guān)鏈接：GSK癌癥免疫療法MAGE-A3三期實(shí)驗(yàn)遭受滑鐵盧）
對(duì)GSK研發(fā)主任Moncef Slaoui而言，這也意味著新藥研發(fā)管線中2種最具創(chuàng)新性的藥物失敗了。不過，這并不意味著MAGE A-3的希望完全落空，研究人員仍在推進(jìn)該III期項(xiàng)目。而其他制藥巨頭，如默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏在免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1抑制劑領(lǐng)域，已取得了激動(dòng)人心的臨床進(jìn)展。同時(shí)，癌癥疫苗免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合療法，逐漸引起了各個(gè)巨頭的興趣，已有一些研究人員呼吁新一輪的組合療法研究。這些組合療法，反過來可以作為與特定癌癥匹配的靶向療法。在未來，該類抗癌雞尾酒的潛力巨大。
事實(shí)上，加州伯克利的Aduro制藥公司就一直在這樣做。該公司已聯(lián)合美國約翰霍普金斯大學(xué)，計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，將百時(shí)美的免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab，與其曾經(jīng)失敗的癌癥疫苗GVAX與另一種藥物CRS-207，組成抗癌雞尾酒療法。
癌癥疫苗的故事尚未結(jié)束，敬請(qǐng)期待更多的進(jìn)展。