非洲病人服用青蒿素。資料圖片

　 　日前，沃倫·阿爾珀特獎(jiǎng)基金會(huì)（Warren Alpert Prize Foundation）官網(wǎng)宣布，將2015年度沃倫·阿爾珀特獎(jiǎng)授予中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員屠呦呦，以表彰其在抗瘧領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)。屠呦呦是抗瘧有效單體 青蒿素的重要發(fā)現(xiàn)者之一，這一成果挽救了數(shù)百萬(wàn)人的生命。

　　如今在非洲，青蒿素廣泛用于瘧疾治療，被譽(yù)為“東方神藥”，它甚至被用作中國(guó)領(lǐng)導(dǎo)人出訪非洲時(shí)的“國(guó)禮”。

　　一路走來(lái)，青蒿素如何從成千上萬(wàn)種中藥中脫穎而出？背后又有著怎樣的曲折？

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　　青蒿素前傳

　　金雞納霜被發(fā)現(xiàn)后成為早期抗瘧特效藥，但長(zhǎng)期使用讓瘧原蟲對(duì)昔日“王牌”藥（氯喹）產(chǎn)生抗藥性，瘧疾卷土重來(lái)

　　瘧疾是一種古老的疾病，早在公元前200多年，《黃帝內(nèi)經(jīng)》就詳述了瘧疾癥狀，古羅馬也有相關(guān)記載。在民間，瘧疾被稱為“寒熱癥”或“打擺子”，發(fā)作時(shí)寒熱交替，苦楚萬(wàn)分，冷時(shí)如入冰窖，熱時(shí)似進(jìn)烤爐。得了此病，實(shí)在是對(duì)人體“酷瘧”的折磨，故被稱為“瘧疾”。

　　在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，人們都在與這種“頑疾”作抗?fàn)?，但始終沒有真正將其制服。

　　17世紀(jì)，西班牙人在南美洲發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)赜〉诎踩擞媒痣u納樹的樹皮磨成粉，竟然可以治療瘧疾。之后，這種“神藥”就被帶回歐洲，治療出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

　　1820年，法國(guó)化學(xué)家佩爾蒂埃（Pelletier）和卡文圖（Caventou），首次從金雞納樹皮中提純出一種抗瘧成分奎寧，俗稱“金雞納霜”。但是，金雞納樹皮中奎寧的含量?jī)H5%左右，而且來(lái)源有限，遠(yuǎn)不能滿足世界各國(guó)眾多瘧疾病人的需要。

　　于是，科學(xué)家開始探索人工合成奎寧。經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的努力，至1944年，美國(guó)化學(xué)家伍德沃德和德林合成了真正的人工奎寧。

　　但是，作為治療瘧疾的特效藥，奎寧在造?；颊叩耐瑫r(shí)，也存在明顯局限性。廣東省珠江學(xué)者特聘教授、廣州中醫(yī)藥大學(xué)科技園的宋健平解釋，早期使 用的奎寧會(huì)使患者產(chǎn)生頭昏、耳鳴、精神不振、血壓下降等不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)。為此，科學(xué)家們對(duì)奎寧分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了“改造”，合成了更有效、低毒的 新產(chǎn)品氯喹。

　　“氯喹剛開始的抗瘧效果很好，一直用了近30年。”宋健平說(shuō)，不幸的是，依據(jù)“適者生存”的自然法則，瘧原蟲在與氯喹類藥物的長(zhǎng)期“較量”中逐漸產(chǎn)生極大的抗藥性，使藥物失去“特效”。

　　上世紀(jì)60年代起，惡性瘧疾“卷土重來(lái)”。1965年，越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)，美、越兩軍苦戰(zhàn)在亞洲熱帶雨林，瘧疾像是第三方，瘋狂襲擊交戰(zhàn)的雙方。 有記載，雙方因瘧疾而病逝的人數(shù)甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過(guò)戰(zhàn)斗中的死亡人數(shù)。美國(guó)雖曾以陸軍研究院為中心，投入巨資研制新藥，但并無(wú)結(jié)果。越南方面開始求助中國(guó)。

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　　發(fā)現(xiàn)青蒿素

　　屠呦呦率先發(fā)現(xiàn)青蒿提取物對(duì)抗鼠瘧有效，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵性突破；李國(guó)橋團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)證實(shí)了青蒿素對(duì)抗惡性瘧疾有效

　　為了研究出抗瘧特效藥，1967年，中國(guó)政府啟動(dòng)了“523任務(wù)”，意在集中全國(guó)科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥。

　　一根銀針一把草’，這是對(duì)中醫(yī)治病方法的形象概括。‘銀針’指的是針灸，而‘草’就是草藥。”宋健平說(shuō)，中國(guó)“523任務(wù)”中醫(yī)藥協(xié)作組也分 別在針灸和中藥兩個(gè)方向上進(jìn)行探索，而承擔(dān)針灸治療瘧疾研究的，正是廣州中醫(yī)學(xué)院（廣州中醫(yī)藥大學(xué)前身）教師李國(guó)橋帶領(lǐng)的科研小組。

　　1968年底，李國(guó)橋來(lái)到云南梁河縣一個(gè)瘧疾多發(fā)小山寨。寨子只有20戶人家，戶戶都有瘧疾病人，整個(gè)寨子一個(gè)月里就死去8個(gè)病人。在李國(guó)橋?yàn)檎永锏牟∪碎_展治療的過(guò)程中，疫情仍未得到控制。

　　針灸能否治療瘧疾呢？百思不得其解的李國(guó)橋決定“以身試法”。他注入病人體內(nèi)的血液，主動(dòng)感染惡性瘧疾，并用自己的身體進(jìn)行針灸實(shí)驗(yàn)。雖然最 終遺憾地證明針灸無(wú)效，但病中的李國(guó)橋堅(jiān)持記錄感染數(shù)據(jù)，尋找瘧原蟲發(fā)育規(guī)律，留下了寶貴的實(shí)驗(yàn)記錄，為此后治瘧藥物臨床試驗(yàn)的開展奠定了基礎(chǔ)。

　　1969年，屠呦呦和中醫(yī)研究院中藥研究所幾位同事一同加入“523任務(wù)”的“中醫(yī)中藥專業(yè)組”，屠呦呦被任命為組長(zhǎng)。

　　“在中藥里找抗瘧藥物無(wú)異于大海撈針，因?yàn)橛忻康闹兴幎噙_(dá)上萬(wàn)種，但屠呦呦所在的中藥組找到了正確的思路。”宋健平介紹，中藥組首先從歷代醫(yī)學(xué)典籍中挑選出現(xiàn)頻率較高的抗瘧疾藥方，同時(shí)探訪民間驗(yàn)方，最終篩選出了一些藥物，其中就包括青蒿。

　　但當(dāng)屠呦呦利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法檢驗(yàn)青蒿提取物的抗瘧能力時(shí)，結(jié)果卻不理想—青蒿提取物曾出現(xiàn)過(guò)對(duì)瘧原蟲68%的抑制率，但效果極不穩(wěn)定，有一次實(shí)驗(yàn)，抑制率只有12%。

　　對(duì)青蒿素的研究再遇瓶頸。后來(lái)?yè)?jù)屠呦呦回憶，1971年下半年的一天，東晉葛洪《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話觸發(fā)了她的靈感：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”

　　“絞汁”和中藥常用的煎熬法不同，這是否為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？

　　屠呦呦開始改用沸點(diǎn)較低的乙醚提取青蒿，并終于在1971年10月4日從中藥青蒿中獲得具有100%瘧原蟲抑制率的提取物，取得中藥青蒿抗瘧研究的突破。后來(lái)又經(jīng)去粗取精，于1972年11月8日得到抗瘧單體—青蒿素。

　　隨后，山東中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所等單位借鑒屠呦呦的研究成果和實(shí)驗(yàn)方法，也從黃花蒿中提取出了抗瘧有效晶體。

　　宋健平解釋，在植物學(xué)范疇里，青蒿和黃花蒿是同屬菊科的兩種植物，此后定名的青蒿素其實(shí)存在于黃花蒿中。“在中醫(yī)藥領(lǐng)域，青蒿和黃花蒿都被統(tǒng)稱為青蒿，尤其是在古籍中，‘青蒿’是對(duì)鐵蒿、青蒿、黃花蒿等植物的統(tǒng)稱。”

　　“起初并不知道僅黃花蒿才含青蒿素，對(duì)青蒿素治療瘧疾的臨床驗(yàn)證也處于早期探索階段。”宋健平說(shuō)，抗瘧有效晶體被提取出來(lái)時(shí)，負(fù)責(zé)“523任 務(wù)”臨床試驗(yàn)的李國(guó)橋正在云南疫區(qū)開展調(diào)查研究，“他當(dāng)即展開青蒿素臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，一共做了18例，最終首次系統(tǒng)證實(shí)了青蒿素對(duì)抗惡性瘧疾有效”。

　　2011年9月23日，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素被授予國(guó)際級(jí)大獎(jiǎng)—美國(guó)“拉斯卡獎(jiǎng)”。獲獎(jiǎng)后的屠呦呦多次表示：“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項(xiàng)榮譽(yù)，它屬于科研團(tuán)隊(duì)中的每一個(gè)人，屬于中國(guó)科學(xué)家群體。”

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　　青蒿素潛力

　　青蒿素復(fù)方已研發(fā)到第四代，未來(lái)青蒿素有可能在抗癌領(lǐng)域占據(jù)一席之地

　　藥物的研發(fā)從來(lái)不是一勞永逸的事情，青蒿素及其衍生物的研究也經(jīng)歷著不斷改進(jìn)與創(chuàng)新的過(guò)程。

　　宋健平說(shuō)，從青蒿素抗瘧單體提取出來(lái)至今，青蒿素復(fù)方的研發(fā)已經(jīng)到了第四代。“自上世紀(jì)90年代開始，李國(guó)橋教授就發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物雙 氫青蒿素和青蒿琥酯等雖然對(duì)瘧原蟲殺滅作用強(qiáng)，卻存在半衰期短、依從性差等缺點(diǎn)，具體而言就是藥效時(shí)間短、服藥療程長(zhǎng)、讓病人難以堅(jiān)持。此外，這些藥物價(jià) 格偏高，許多病人買不起。”

　　李國(guó)橋認(rèn)為這些缺點(diǎn)導(dǎo)致中國(guó)青蒿素更加難以在國(guó)際推廣，便開始著手研發(fā)青蒿素新復(fù)方。

　　宋健平介紹，第一代復(fù)方包括雙氫青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶共四種組分；第二代去掉了伯氨喹，“因?yàn)樗拘暂^大，可能導(dǎo)致急性溶血性 貧血”；第三代就去掉了甲氧嘧啶，“考慮到它副作用相對(duì)比較大”，就只剩下雙氫青蒿素和磷酸哌喹，這是比較經(jīng)典的配方，并且獲得了世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。

　　“每一代產(chǎn)品都在優(yōu)化，效果上也更理想。”宋健平表示，如今的第四代青蒿素復(fù)方—青蒿素哌喹片將雙氫換回青蒿素，磷酸哌喹換成堿基，“這樣就 減少了原料用藥，但仍保留了原來(lái)的活性成分，24小時(shí)服藥2次即可。該藥已取得包括美國(guó)在內(nèi)38個(gè)國(guó)家的國(guó)際專利保護(hù)，29個(gè)國(guó)家的商標(biāo)注冊(cè)”。

　　青蒿素的研究仍未止步。

　　近年來(lái)有不少國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素類藥物對(duì)白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和腎癌細(xì)胞等均具有明顯的抑制和殺傷作用，具有顯著的抗瘤活性；并且與其他抗腫瘤藥物相比，青蒿素毒副作用較小。

　　宋健平說(shuō)，青蒿素類藥物很可能成為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗癌新藥，他和研究團(tuán)隊(duì)也在對(duì)青蒿素的作用機(jī)制和抗腫瘤活性作用進(jìn)行深入研究。

　　在其他領(lǐng)域，青蒿素類藥物也展現(xiàn)出臨床價(jià)值。日前，據(jù)《中國(guó)科技報(bào)》報(bào)道，上海藥物研究所針對(duì)青蒿素類化合物開展了以免疫調(diào)節(jié)活性為導(dǎo)向的藥 物化學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合的系統(tǒng)研究，合成了多系列的新型青蒿素衍生物，并最終確定了馬來(lái)酸蒿乙醚胺作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1.1類候選新藥。該藥已獲得國(guó) 家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，即將啟動(dòng)臨床研究。

　　鏈接

　　青蒿素外交

　　世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，2013年，瘧疾估計(jì)導(dǎo)致全球58.4萬(wàn)人死亡，其中90%發(fā)生在非洲區(qū)域。

　　自上世紀(jì)60年代起，中國(guó)就開始派遣醫(yī)療隊(duì)前往非洲進(jìn)行無(wú)償?shù)尼t(yī)療支援和疾病防治。截至2009年底，中國(guó)在非洲援建了54所醫(yī)院，設(shè)立30個(gè)瘧疾防治中心，向35個(gè)非洲國(guó)家提供價(jià)值約2億元人民幣的抗瘧藥品。

　　為了配合中國(guó)援非抗瘧項(xiàng)目，加快中國(guó)青蒿素在國(guó)際上的推廣，2006年12月，李國(guó)橋和宋健平率隊(duì)前往非洲科摩羅，實(shí)施復(fù)方青蒿素快速清除瘧疾項(xiàng)目。

　　世界衛(wèi)生組織公布的防抗瘧疾方法分四步：噴殺蟲劑；使用殺蟲劑浸過(guò)的蚊帳；瘧疾陽(yáng)性患者使用青蒿素復(fù)方；孕婦使用藥物間歇性治療。“但是這種 方案在非洲并不可行，例如，在較原始的森林里，很難對(duì)蚊子大面積噴殺；很多地方也不具備掛蚊帳的條件。所以我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)‘全民服藥’的方案。”宋健平 說(shuō)。

　　前后超過(guò)220萬(wàn)人次參加青蒿素復(fù)方的全民服藥，3萬(wàn)多流動(dòng)人口參加預(yù)防服藥。宋健平給出一組數(shù)據(jù)：科摩羅2014年實(shí)現(xiàn)了瘧疾零死亡，瘧疾 發(fā)病人數(shù)減少為2154例，與2006年相比，下降了98%，瘧疾感染率從142/1000人口（2006年），下降為2.8/1000人口。

　　這是世界上首次通過(guò)群體藥物干預(yù)，使用中國(guó)創(chuàng)新藥物幫助一個(gè)非洲國(guó)家快速控制瘧疾流行的成功案例。

　　2013年8月21日，科摩羅聯(lián)盟副總統(tǒng)兼衛(wèi)生部長(zhǎng)福阿德·穆哈吉來(lái)到廣州，為幫助科摩羅清除瘧疾作出重要貢獻(xiàn)的李國(guó)橋和宋健平頒發(fā)總統(tǒng)獎(jiǎng)?wù)?，這是該獎(jiǎng)?wù)率状晤C給外國(guó)教授。

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　　南方日?qǐng)?bào)記者 曹斯 實(shí)習(xí)生 李霄 譚欽允 策劃統(tǒng)籌 陳楓 羅彥軍（來(lái)源：有限，遠(yuǎn)不能滿足世界各國(guó)眾多瘧疾病人的需要。）