2016年是“十三五”規(guī)劃開局之年，生物醫(yī)藥仍然被列為重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域之一。在精準(zhǔn)醫(yī)療的當(dāng)下，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)至少將迎來5年黃金發(fā)展時(shí)期，各細(xì)分行業(yè)都將從中獲益。在剛剛過去的2015年，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都取得了哪些突破？今年又將迎來怎樣的發(fā)展機(jī)遇？

本報(bào)將推出“院士盤點(diǎn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)系列報(bào)道”，由天津藥物研究院研究員、中國(guó)工程院院士劉昌孝撰文，從戰(zhàn)略和策略的高度盤點(diǎn)2015年生物醫(yī)藥研發(fā)特點(diǎn)，并展望2016年生物醫(yī)藥研發(fā)形勢(shì)。

■劉昌孝

美國(guó)繼續(xù)保持領(lǐng)先地位

2015年新藥數(shù)量基本與2014年持平，小分子藥物繼續(xù)是全球首批新藥中的主流。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年，全球首次批準(zhǔn)的新藥包括：26個(gè)新分子實(shí)體藥物、 12個(gè)新生物大分子藥物、8個(gè)新復(fù)方制劑，總計(jì)46個(gè)。其中，小分子藥物占70%以上。另外，美國(guó)還批準(zhǔn)了兩個(gè)生物相似藥物，歐盟則批準(zhǔn)了54個(gè)擴(kuò)大臨床 適應(yīng)癥產(chǎn)品。

去年，美國(guó)共批準(zhǔn)新藥32個(gè)，繼續(xù)保持全球領(lǐng)先地位，其中，新抗癌藥物數(shù)量最多。從美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的44個(gè)新藥類別來看，美國(guó)批準(zhǔn)的抗癌藥物和其輔助藥物 共14個(gè)、神經(jīng)系統(tǒng)類藥物5個(gè)、內(nèi)分泌與代謝類藥物5個(gè)、心血管藥物4個(gè)、血液系統(tǒng)藥物4個(gè)、抗感染藥物3個(gè)、遺傳性疾病治療藥物3個(gè)、消化系統(tǒng)藥物2 個(gè)、泌尿系統(tǒng)藥物2個(gè)、呼吸系統(tǒng)藥物1個(gè)和疫苗1個(gè)。

另外，復(fù)方制劑和生物相似藥開發(fā)顯示出優(yōu)勢(shì)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)的世界首個(gè)3D打印新藥Lmlygic 可用于黑色素瘤和淋巴瘤治療，為新制劑產(chǎn)業(yè)化發(fā)展打開先河。生物相似藥Zartio是在安進(jìn)公司原研藥物“非格司亭”基礎(chǔ)上開發(fā)的新藥，用于骨髓移植患者 防止免疫系統(tǒng)感染等。

不僅如此，在3D打印技術(shù)陸續(xù)應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備等眾多領(lǐng)域后，制劑領(lǐng)域終于也迎來了此項(xiàng)極具創(chuàng)新的技術(shù)。3D打印技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是藥物劑量可根據(jù)患者的需求添 加，可達(dá)到本地化、個(gè)性化的生產(chǎn)。2015年7月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了世界第一個(gè)3D打印藥物SPRITAM，該3D打印藥是一 款抗癲癇癥的藥物，共有4個(gè)規(guī)格的片劑。

3D打印藥物開發(fā)被認(rèn)為是一種從藥品批量生產(chǎn)到流水式生產(chǎn)的革命，具有迅捷靈活滿足訂單式需求、無須工藝反放大和劑量劑型激射的靈活性等優(yōu)勢(shì)。但也有專家 認(rèn)為，藥物的核心作用是治療疾病，需要通過嚴(yán)格的藥理毒理及臨床試驗(yàn)等考驗(yàn)，絕非個(gè)人在家中自主設(shè)定藥物。藥廠中的大規(guī)模生產(chǎn)機(jī)器早已滿足藥物常用劑量批 量生產(chǎn)的需要，如果將生產(chǎn)機(jī)器替換成3D打印機(jī)，對(duì)目前的行業(yè)并無實(shí)質(zhì)改變，且需大量資金。

突破性治療藥物認(rèn)定挑戰(zhàn)仍存

總結(jié)實(shí)施突破性治療藥物認(rèn)定審評(píng)通道兩年半以來的得失發(fā)現(xiàn)，優(yōu)先審評(píng)權(quán)受到持續(xù)關(guān)注，新分子實(shí)體首輪批準(zhǔn)率創(chuàng)歷史新高，生物類似物繼續(xù)呈現(xiàn)上升勢(shì)頭。盡管成績(jī)斐然，但仍面臨重大挑戰(zhàn)。

2015年美國(guó)FDA受理了36份新分子實(shí)體申請(qǐng)；批準(zhǔn)41個(gè)新分子實(shí)體，其中包括19個(gè)罕見病用藥，首輪獲批率創(chuàng)歷史新高。

突破性治療藥物計(jì)劃啟動(dòng)以來，美國(guó)藥品評(píng)價(jià)和研究中心已經(jīng)受理307份突破性治療藥物認(rèn)定請(qǐng)求，給予95個(gè)突破性治療藥物認(rèn)定，批準(zhǔn)20個(gè)突破性治療藥物 原始/補(bǔ)充申請(qǐng)。對(duì)于申請(qǐng)人和FDA而言，突破性治療藥物認(rèn)定起到了參與者各就各位的作用。申請(qǐng)人的關(guān)注點(diǎn)從“跟隨式創(chuàng)新”藥品和存在較少有利的獲益/風(fēng) 險(xiǎn)平衡的多種治療藥品選擇的疾病轉(zhuǎn)移。

藥物研發(fā)是一種科學(xué)性極強(qiáng)的轉(zhuǎn)化過程，研究發(fā)現(xiàn)許多以替代性臨床療效為指標(biāo)的快速審評(píng)存有異議。由于FDA采用替代性療效指標(biāo)批準(zhǔn)一些抗癌藥物（如易瑞 沙）上市，而后期的臨床研究未能證明這些藥物能延長(zhǎng)患者的生存期和有效率，事后FDA也未對(duì)這類藥物的后續(xù)監(jiān)管來確保新藥的療效。因此，有美國(guó)學(xué)者呼吁將 減慢快速審評(píng)的步伐。

美國(guó)政府問責(zé)局（GAO）日前指出，F(xiàn)DA新藥的加快審評(píng)批準(zhǔn)后未能充分跟蹤與這些藥物相關(guān)的安全性問題，特別對(duì)跟蹤的安全性問題及上市后研究缺乏可靠的 可存取數(shù)據(jù)。GAO 建議FDA制定計(jì)劃，通過上市后的安全性數(shù)據(jù)糾正證實(shí)的問題，確保這些數(shù)據(jù)能夠?yàn)楸O(jiān)管所用。GAO建議美國(guó)衛(wèi)生和社會(huì)服務(wù)部對(duì)FDA的上市后安全性努力提 供其他信息。

中國(guó)原創(chuàng)藥物開花結(jié)果

與美國(guó)和歐盟為主的研發(fā)新藥數(shù)目相比，中國(guó)在過去一年里的創(chuàng)新藥物屈指可數(shù)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2015年12月25日，2015年的批文總數(shù)約為301 個(gè)，其中化學(xué)藥210個(gè)，中成藥75個(gè)，生物制劑16個(gè)，但是原創(chuàng)藥并不多。而在國(guó)家重大創(chuàng)新藥物專項(xiàng)激勵(lì)下，中國(guó)原創(chuàng)藥開始開花結(jié)果。2015年，國(guó)家 衛(wèi)計(jì)委共批準(zhǔn)了56個(gè)藥物進(jìn)入新藥專項(xiàng)擬推薦的優(yōu)先審評(píng)的新藥清單。

具有明顯原創(chuàng)性成果的有三個(gè)新藥：第一，首個(gè)Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗。此產(chǎn)品采用減毒活疫苗的生產(chǎn)毒株，經(jīng)過Vero細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)收獲病 毒，再結(jié)合滅活疫苗的工藝制備而成的注射制劑，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)脊灰滅活疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域的空白，并打破脊灰滅活疫苗生產(chǎn)技術(shù)的壟斷。

第二，腸道病毒71型滅活疫苗。該疫苗為我國(guó)自主研發(fā)的預(yù)防用生物制品1類新藥，突破了疫苗二倍體細(xì)胞規(guī)模化生產(chǎn)和質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，為生產(chǎn)安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)，該疫苗對(duì)預(yù)防和控制手足口病流行至關(guān)重要。

第三，中國(guó)抗癌原創(chuàng)新藥西達(dá)苯胺，是全球首個(gè)獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，也是中國(guó)首個(gè)授權(quán)美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家專利使用的原創(chuàng)新藥。深圳 微芯生物科技公司的“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)成果西達(dá)苯胺上市標(biāo)志著我國(guó)基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)研究、安全評(píng)價(jià)、臨床開發(fā)到實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化全過程的整合核心技術(shù) 與能力顯著提升，是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的歷史性突破。

值得關(guān)注的是，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品還以零缺陷通過美國(guó)FDA檢查。隨著國(guó)內(nèi)原料藥和制劑產(chǎn)品質(zhì)量技術(shù)水平的不斷提高，在美國(guó)這個(gè)全球最大、最規(guī)范的醫(yī)藥產(chǎn)品消費(fèi) 市場(chǎng)占有一席之地，成為國(guó)際化重要目標(biāo)。我國(guó)華海制劑就對(duì)外走出了一條圍繞特色原料藥、歐美仿制藥、國(guó)際原研企業(yè)合作、規(guī)模化發(fā)展的道路；綠葉的國(guó)際化發(fā) 展路徑在策略上突圍；華海和恒瑞出口產(chǎn)業(yè)步步升級(jí)，未來制劑國(guó)際化將呈現(xiàn)品種和策略并進(jìn)的局勢(shì)。