今天美國生物技術公司Ophthotech宣布其老年性黃斑變性 (AMD) 藥物Fovista (pegleranib) 在一個關鍵三期臨床失敗。在這個640人參與、叫做OPH1004的三期臨床中，AMD患者使用Fovista 與aflibercept (Eylea) 或bevacizumab (Avastin) 復方12個月并未顯示與這兩個上市單藥的區(qū)分，只平均多識別0.38個字母，而且未達到統(tǒng)計顯著。試驗參與患者將終止使用Fovista，但是Ophthotech宣布將繼續(xù)這個藥物在罕見視網(wǎng)膜疾病的開發(fā)。

藥源解析

AMD是一個高發(fā)老年病，據(jù)估計有2500萬人有不同程度的AMD，美國有200萬病人。隨著人口老齡化這個疾病到2050年可能翻倍。干性AMD相對輕微，濕性AMD則惡性程度較高，是造成視力喪失的主要原因。AMD的一個主要病理特征是血管無序增生， 現(xiàn)在認為VEGF驅動的上皮細胞增生和PDGF驅動的毛細血管增生是重要生理基礎。濕性AMD藥物治療主要依靠VEGF抗體如Lucentis、Avastin、Eylea，但是有三分之二患者對VEGF抗體應答不好，所以加入PDGF抑制劑從另一個方面抑制血管增生成為一個吸引人的策略。

Fovista是一個中和PDGF的寡聚核酸（叫做aptamer），特異性與PDGF-BB結合。Fovista作為單方在臨床前和臨床試驗中均無顯著療效，但是和VEGF抗體聯(lián)合使用在動物模型有協(xié)同效應。在此前一個449人參與的二期臨床中Fovista和Lucentis 聯(lián)用比單獨使用Lucentis更顯著改善視力。這些早期數(shù)據(jù)令諾華在2014年以2億首付、總值可達10億美元的投入獲得Fovista的美國以外權益。因為Lucentis的合作2015年羅氏也加入與諾華分享海外權益。所以這個產(chǎn)品在幾年前還是風光過一段時間的。

但這些早期結果未能在三期臨床重現(xiàn)。Fovista去年已經(jīng)失敗兩個分別叫做OPH1002 和OPH1003的三期臨床。在那兩個共有1250位AMD患者參加的試驗中, Fovista和Lucentis 聯(lián)用未能顯示比單獨使用Lucentis更有效改善視力，當天Ophthotech股票蒸發(fā)86%。今天Ophthotech雖然又失敗一個三期，但股票反而上揚6%。一是該哭的都哭的差不多了，二是投資者本來對這個試驗沒報太大期望，現(xiàn)在徹底死心了。這個產(chǎn)品燒錢的機會下降了，公司的1個多億資金可以投在更有希望的Zimura上面。

理論不一定能轉化成實踐，二期臨床也并不總是小型三期臨床。有些疾病或靶點有可靠的人體基因學數(shù)據(jù)，如果二期臨床顯示可以安全控制靶點活性則三期成功率很高。但是如果疾病太復雜、靶點本身作用不清，必須到三期臨床才能有準確答案，那么二期臨床作用有限。好比訓練比賽與正式比賽的關系，真正比賽的很多決定因素無法模擬。這種風險高度后置的項目大家都敬而遠之，造成現(xiàn)在即使心血管、糖尿病、中樞神經(jīng)這些市場巨大、也急需新藥的領域也無人問津的局面。如何把風險前移是個重要的技術難關。所謂fail early、fail fast說到底還是怎么失敗，并不能解決成功率低的問題。