創新性醫藥項目的價值評估是一件專業度極高的工作，需要進行立體、多層次的信息收集、加工和總結，并最終做出決策。不同的評估角度和側重點會得出不同的結論，但評估核心都是圍繞未來商業化前景、標的創新水平和質量、未來成功實現的可能性這三個維度進行綜合分析。醫藥創新項目的成功存在巨大的不確定因素，評估工作并不能確保任何項目的成功，但可以有效幫助開發者避免低級錯誤、降低新藥開發的系統性分險、提升臨床成功的可能性。

本文結合自身的工作經驗并參考了一些公開資料，從未滿足臨床需求、市場容量、競爭格局、臨床成功率、數據、IP、研發團隊的推進能力等多層面分析了創新性醫藥研發項目核心價值評估的主要內容，旨在為廣大新藥立項、醫藥BD、醫藥投資人員提供決策參考。

為什么要進行核心價值的評估？什么是核心價值？

創新醫藥項目可簡單劃分為靶點創新、分子實體創新、制劑創新、用途創新、治療方式創新和治療方法創新。

靶點創新是指新的科學研究結果首次發現了某個生物靶標與人類特定疾病的因果關系。通過干擾該靶標的生物學活性、功能可以達到治療該疾病的目的。比如首次發現PD-1、PD-L1靶標在腫瘤免疫治療中的作用。

分子實體創新指的是某一靶點在某種疾病中的作用關系已經得到驗證且作用該靶點的藥物已經獲批，通過改造和篩選得到與之前發現的同類分子結構具有差異的新分子實體，如繼 Keytruda、Tecentriq之后上市或在研的PD-1或PD-L1抗體分子。

制劑創新指的是作用于疾病的分子實體與之前首次開發的分子相比沒有差異，但采用了新的劑型，從而賦予了分子新的治療效果和安全性，如505b(2)藥物。

用途創新是指作用于某一適應癥的藥物被開發用于治療另一種新的疾病，也叫老藥新用，或者叫做Drug Repositioning。

治療方式創新指的是同一生物學靶點，采用不同的干預方式實現疾病治療的目的，比如針對某一靶點，我們可以采用抗體、小分子藥物、RNAi、CAR-T等不同的治療方式。

治療方法創新典型的例子是聯合用藥，顧名思義就是把幾種作用機制不同的藥物聯合在一起用于某種特定疾病的治療，如HIV的雞尾酒療法，或最近非常熱的PD-1抗體聯合化療藥物、分子靶向藥物、溶瘤病毒、抗體分子的聯合療法。

醫藥創新的核心目的是獲得新的藥物或療法，這些創新藥物或療法往往具有以下屬性：1）首次發現可用于某種疾病的治療；2）與現有藥物或療法相比，具有更高的療效；3）與現有藥物或療法相比，具有更小的副作用；4）病人用藥的依從性更好。除此之外，創新醫藥項目的也可能是為了獲得市場準入、占領更大的市場份額、滿足基本醫療需求等。

創新藥的價值體現方式可分為臨床價值屬性、經濟屬性和社會屬性。醫藥創新的參與主體包括：政府、藥廠、流通中間商、醫生、患者。各個主體對創新醫藥項目的訴求可概括如下：

創新藥項目價值評估的主要內容

1、未滿足的臨床需求

創新藥研發的本質是滿足全球及中國未滿足的臨床需求，也是創新藥價值評估的主體內容，更是新藥研發的核心立題依據。滿足未滿足的臨床需求是醫藥創新多方主體的共同訴求，能夠實現國家疾病可控、醫生有藥可用、患者有藥可醫、藥廠有利可圖，醫藥投資者利益可期。未滿足的臨床需求總體上可以分為以下幾類：1）臨床上發現的疾病無藥可治；2）現有藥物在有效性和安全性上存在重大不足；3）現有藥物存在價格過高，對醫療保險及病人經濟負擔過重；4）現有藥物在使用的方式方法上對醫生、患者存在巨大的不便利性。

四川大學華西醫院麻醉科主任劉進在同寫意論壇上一針見血地道出了當前臨床用藥的現實困惑：“一方面，各種創新藥不斷涌現并相繼投入市場；另一方面，臨床真正有需求的藥物卻很多得不到滿足，且這類藥開發的不足已深刻影響到臨床服務水平的提高；目前的新藥研發與臨床需求很不匹配，相對于新機理來說，解決臨床需求才是最重要的。” 患者需求得不到充分滿足成為亟待解決的難題，未來新藥研發不能為了創新而創新，而應更多從臨床需求出發。臨床上尚有很多未滿足的需求，這當中也有技術方面的原因，但更重要的是，只有確切了解患者需求的研發者，才能真正研發出患者最需要的創新藥物。

國家 “十三五”發展規劃重點針對10類重大疾病，包括惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、乙型肝炎、艾滋病和人感染禽流感。規劃還指出，近年來，我國人群的疾病死亡譜發生了明顯的變化；心血管疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤和慢性阻塞性肺病是當前威脅國民生命健康的四大主要疾病；慢性腎病和老年性癡呆的死亡率大幅增加。實際上這是國家在宏觀層面指明了我國未滿足的臨床需求，國家鼓勵創新除了關注物質基礎的新穎性和原創性，更重視臨床價值的評判。

鑒別創新性醫藥項目能否滿足未滿足的臨床需求是醫藥項目評估的核心內容，總體上可從以下幾個方面去尋找答案：1）咨詢該項目相關治療領域的KOL；2）仔細收集并研讀相關轉化醫學和循證醫學權威研究結果；3）梳理疾病的現有治療藥物，發現其目前可能存在的問題與不足；4）綜合分析疾病的發病率和死亡率、各國疾病譜變化等因素預測未來臨床藥物需求；5）分析大公司研發管線。以下根據疾病的特點以及部分醫療專家的觀點，初步列舉了一些未滿足的臨床需求方向，見下表。

來源：醫藥經濟報

此外，個人認為在一些未充分治療的疾病領域也存在未滿足的臨床需求，如兒科用藥、針對耐藥和超級病菌、慢性心衰、特醫食品、胃輕癱、失眠等領域。此外，在項目價值評估過程中，我們也應該注意到瞄準全球未滿足臨床需求的創新藥的價值肯定大于僅滿足國內未滿足臨床需求的藥物；隨著醫藥工業的發展及國家衛生制度的改善，一些未滿足臨床需求也會隨著時間而發生變化?？傊?，一線臨床醫生是發現未滿足臨床需求的源頭，臨床醫生和藥企通過臨床研究能夠找到更有效的治療手段，未滿足臨床需求分析是醫藥項目評估的重點。

2、市場容量評估

市場容量的評估涉及到開發藥物未來的市場價值屬性，也即此類藥物若開發成功，將來有多少病人可用此類藥物進行有效治療。用藥病人數量估測是藥物潛在市場容量評估的核心內容，可以初步預估該藥物未來市場潛在價值。大體上，用藥病人數量可以用以下公司計算：

用藥病人數量=某地區總認可數量 ×流行病學數據（某治療領域或病情的特定的發病率或患病率 ×對癥比率（有癥狀的患者的百分比）×診斷比率（準確診斷的癥狀患者百分率 ×可及治療患者比率（可及治療的患者百分比）×可及患者用藥比率（有癥狀的和診斷性的病人接受了我們市場定義的藥物治療）

在獲得未來用藥病人的預測規模之后，再考慮未來市場份額及用藥價格因素，我們大體上就可以估算未來藥物銷售規模，可簡單計算如下：

銷售收入=病人數量 × 總可用藥病人比率 × 藥物市場份額 × 藥物單價× 年用藥量

藥物定價策略在各個國家具有重大差異，一種比較簡單可行的做法是參考同類治療藥物價格初步估計，再結合具體用藥病人數量，就可大概估算出未來該藥物上市后的大概銷售規模，從而初步給出目前該醫藥項目的預測市場價值。

3、競爭格局

醫藥項目的競爭格局分析包括已上市產品分析和在研產品分析，通過競爭格局的分析可以大概了解該項目的價值區間定位，初步明確評估項目的優劣勢和未來市場開發潛力。已上市產品是指已上市同靶點藥物或已上市同適應癥治療藥物。如果某靶點或疾病治療領域已有同類藥物上市，則可以通過分析該上市藥物的銷售規模及目前臨床治療存在的問題，初步把握評估項目的優勢并大概分析未來上市產品上市后可能的市場份額。如果評估項目與已上市藥物相比，已有數據并不能證實該項目在有效性和安全性上的優勢，則該項目價值有限，反之則項目價值很高。

如果通過市場容量分析發現某一治療領域市場很大，但目前上市產品銷售規模很小，則預示該領域存在急需的未滿足臨床需求。通過在研產品的分析，可以了解同類靶點藥物的開發進展，同時可以通過橫向比較評估項目的優劣勢。通過競爭格局分析，如果某一治療領域目前臨床需求已經很好的被滿足，則預示新的同適應癥藥物開發的門檻會被極大提高。如果在研項目過多，則預示某一靶點過熱，未來市場競爭激烈，評估項目是否推進值得商榷。競爭格局分析需要借助于數據庫，個人比較常用的數據庫包括Medtrack,Thomason Reuters, Menet, IMS，醫藥魔方數據庫等，各國藥品申報審評官方網站也是很好的一個信息來源。市場競爭格局的分析，不僅能夠充分理解評估項目的競爭優勢，調整開發戰略，同時對未來市場價值預測和市場開發策略做出合理規劃。但也要指出，競爭格局分析不僅在于信息的收集，更在于細節技術及開發信息的深層次挖掘。下面就同一靶點藥物不同時間獲批后理論市場份額給出一點參考性數據：

藥品進入市場順序對市場份額的影響的歷史性數據分析

4、臨床成功率預測

對于臨床成功率的預測，首先想到的是《Nat Biotech：2003-2011年新藥臨床研究成功率分析報告》和BIO公司《Clinical Development Success Rates 2006-2015》兩份報告，其中系統分析了統計年度區間內美國市場的新藥研發成功率，其中有幾個結論：

• 以疾病領域分類：血液病新藥成功率高達26.1%，感染藥物 19.1%位居第二，腫瘤藥5.1%最低；眼科類、代謝類、胃腸道類、過敏類等臨床成功率在 14%-17%；神經類、心血管類、精神類和腫瘤類成功率不到10%；總體成功率為9.6%。

• 按開發階段分析：I期進入II期成功率為63.5%；II期進入III期為34.3%; III期到NDA/BLA為63.7%；NDA/BLA到獲得批準為 85.9%。整體來看，從I期到獲得批準的成功率為11.9%，腫瘤藥成功率更低。從階段分析來看，II期到III期稱得上新藥開發的死亡谷。

• 罕見病領域，從I期到獲得批準的成功率達到25.3%。

• 有biomarker 和沒有biomarker 的項目，從I期到獲得批準的成功率分別為8.4%和25.9%。

• NME，Biologics 和Non-NME從I期到獲得批準的成功率分別為6.2%， 11.5%和 22.6%。

已有大量文章對以上數據進行了詳細解讀，在此不再復述，僅就以上結論在項目評估中的應用說一點個人理解：1）臨床平均成功概率數據是新藥項目立項、投資策略的重要參考依據。2）提升臨床成功率因素分析是項目評估的重要內容；3）創新項目臨床成功率分析需要從開發靶點成熟度、分子結構合類型、適應癥領域、疾病類型、臨床前和臨床開發數據質量、開發團隊等多因素進行綜合分析。4）因個體對項目理解程度的不同，項目臨床成功率分析存在巨大的個體差異，理論上應參考多領域專家進行綜合評估。特別需要指出的以上統計學數據分析的是群體事件，并不合適簡單的套用在單個項目上，具體項目還是要進行具體分析。

目前Medtracker 數據庫推出了臨床項目成功率預測的服務，但涉及項目主要是一些熱門靶點并進入到臨床后期的項目，可用信息相對有限?？偟膩碚f，臨床成功率分析是一件非常重要并且充滿挑戰的工作，需要評估者具有非常扎實的新藥研發知識和經驗，并能夠有效結合大量的最新信息資源。

5、項目數據分析

項目數據分析是項目評估的核心工作。通過對數據的深度挖掘，判斷項目數據的真實性和結論的可靠性，分析現有數據是否支持該醫藥項目的進一步開發，并依據現有數據初步預測未來項目的成功率，還可大致判斷開發團隊的研發水平。醫藥研發項目數據可分為臨床前數據和臨床數據兩大的部分。雖然CFDA、FDA、EMA和PDMA等監管機構都出臺了相應的臨床前和臨床數據的開發指南，但在具體的項目評估工作中我們還是需要通過對數據的總體分析來判斷成藥性和預測臨床成功的可能性，形成自己對項目的判斷邏輯。臨床前數據分析主要判斷項目靶點的成熟度、臨床前有效性、臨床前安全性、工藝穩定性等各個方面。各方面的主體分析內容如下：

A. 臨床前數據評估

① 靶點成熟度。成熟靶點是指靶點的風險已被臨床試驗結果驗證并有相關藥物成功上市的靶點。此類項目考察的關鍵點在于化合物創新層面，即目前的數據是否充分論證了現有分子相比已上市藥物具有安全性、有效性、劑型方面的某種明顯優勢，或者解決了已上市藥物的某種缺點，也就是我們經常說的me better。對于未成熟靶點重要考察：1）當前項目數據或已有研究結果，如轉化醫學數據、臨床大樣本分析結果、分子生物學基礎數據或者其它轉基因/基因敲除動物模型數據等，是否充分論證了靶點和某種疾病之間的因果關系；2）創新分子的來源及效果：創新分子是首次用于藥物開發還是老藥新用？靶點的體外篩選系統是否建立？特點疾病動物模型是否建立？在體外、體內的實驗中，是否看到新分子對靶點的劑量依賴性效應？

②體內外活性數據。體外數據包括：1）靶點和分子的關系是否通過biochemical assay或者cellular assay 進行了活性評估，IC50或EC50如何？2）所建立分析方法的robustness 和consistence 如何？一般來說，assay 體系的要求有：signal widow≥2； Z-factor≥0.5； CV of day to day variation/plate to plate variation 能控制在±10%。3）Tool compound 的IC50/EC50 在assay體系中能夠每次控制在已報道數據的兩倍以內。

體內數據包括：1）所選動物模型是否真實反映了該靶點涉及疾病的作用機制？2）是否觀察到測試分子對疾病動物模型干預效果的劑量依賴性？3）給藥劑量、給藥方式、給藥途徑是否具有明確的設定依據？

③代謝數據。代謝數據包含體外代謝ADMET和體內DMPK兩個大的部分，各國臨床前申報指南雖規定要求做的內容，但各指標具體應該達到什么值并無明確界定。為此如何根據經驗判斷藥物的代謝特點是否合適后續開發就顯得十分重要?？傮w上無論代謝的體外體內數據，都是為了了解測試化合的代謝特性，為體內的有效性和毒性測試實驗方案設計提供依據，并預測其成藥性。比如為了保證藥物的最佳效果，我們需要保持靶點的體內藥物暴露劑量在特定的時間內一直大于IC50或者EC50，這時候依據Cmax，T1/2，AUC等數據設定藥效學方案就成了非常重要的指標。根據體內藥物的組織分布、代謝路徑、代謝產物的判斷則可以讓我們預測可能的毒性靶器官，從而在毒理學實驗中重點監測。這里重點需要說明的是成藥的分子未必代謝特性就一定表現優異。代謝數據在初步藥物篩選過程中是非常重要的環節，但成藥性的預測還是要結合安全性和有效性數據。對于某些藥物的開發，代謝特性的改善則是研發的重點訴求，如在CNS或抗腦瘤的藥物設計方面，為了提高藥物的進腦水平，則早期BBB的滲透性就顯得非常重要；為了實現藥物的緩慢、穩定的釋放，則控制血藥濃度在一定的范圍并延長T1/2就成了重要指標。對代謝酶的抑制或則激活，則可以為將來的藥物藥物相互作用提供參考，預測服藥禁忌。

④安全性數據。安全性評估也包括體外和體內兩個部分。體外安全性原則性是通過快速的離體實驗方法初步確定分子是否具有明顯的毒性，是否值得進一步推進，如早期的hERG毒性預測、對正常細胞的細胞毒作用檢測等。動物體內的毒性數據則最為關鍵，其中對于數據的幾個判斷包括：1）MTD，NOAEL劑量如何，結合最小起效劑量可大致判斷出藥物的安全窗，以便優化量效關系。理論上任何藥物開發都要求安全窗越高越好，但對于腫瘤等致死性疾病則要求相對較低，比如2左右也可以接受。但對于慢性疾病長期給藥，則安全窗要求非常嚴格。2）是否具有蓄積毒性、特異性靶器官如何？以對臨床試驗中的給藥頻率、給藥周期提供設定依據，并對可能出現的副作用盡早做好預防。3）了解安全性實驗過程中的嚴重副作用并分析可能導致的原因，特別是觀察停藥后副作用是否可以恢復。

⑤工藝數據。原則上來說，大部分藥物開發會在工藝方面給予足夠的時間和投入，一般都不會成為問題。主要評估的問題是工藝路線是否打通？工藝路線是否會對環評提出過高要求？工藝路線的經濟性如何？工藝過程控制是否可行，不同批次質量是否一致、穩定。

B. 臨床數據評估

臨床數據評估是項目評估的難點和重點，在進行產品引進或者投資的過程中，最好能有臨床專家的參與。但在此之前，還是需要通過個人對項目的初步理解來決定項目是否有繼續推進的必要。從宏觀層面，個人認為臨床評估主要從以下幾點進行考慮：1）試驗方案設計是否合理？其中包括病人入組和排除標準，給藥方案和對照設計，主要終點和次要終點的設置、分組設計等，總體原則要求臨床試驗科學嚴謹、隨機、有良好對照。ClinicalTrials網站上同類上市藥物或在研藥物的臨床設計方案是一個比較好的參考。2）臨床試驗記錄的完整性、真實性、可靠性。這項主要是在盡調過程中對于原始試驗流程和記錄的追溯和確認。3）統計學方法的恰當性：統計學意義、P值、 風險比、均值和中值的概念、 置信區間等，統計學樣本量和和統計學結果分析是臨床結論可靠的核心保證。4）臨床試驗結論：是否達到試驗設計主要終點？臨床安全性事件分級、分布如何？臨床試驗終點一般以廣泛普遍接受的同類臨床試驗終點作為參考。以腫瘤為例，主要試驗終點包括： OS，PFS，RR, ORR, 生活質量, 發生進展的時間, 無病生存期等。5）臨床價值預測：從適應癥類型、患者類型及數量、與現有藥物或治療方法比較、風險獲益比等多角度預測候選藥物的臨床價值。

6、專利保護分析

專利分析是醫藥產品引進、醫藥投資中不可缺少的一個重要環節。對一個已經上市藥物，總體上都會有一個專利家族對其進行各方面的保護，如物質專利、應用專利、晶形專利、工藝專利、劑型專利、商標專利、包裝外觀設計專利等。但在項目評估中，因為評估對象處在不同階段，尚未形成完整的專利保護體系。因此，對其物質專利的分析就顯得非常重要。除了常規專利信息之外，個人認為在專利分析過程中有幾點非常重要：1）法律狀態分析：如優先權日、審查階段、進入國家、專利權歸屬等。2）專利核心分子結構與競爭對手結構比對。3）FTO分析：專利要求，競爭對手類似權利要求，可能侵權分析。

7、開發團隊創新及執行力分析

一個創新醫藥項目是否能夠獲得監管機構批準并最終上市銷售，除了項目本身的因素，另一個重要方面就是開發團隊的臨床推進能力，二者都涉及到人的問題。對于團隊的創新和執行力分析，傳統意義上可從以下3個方面著手：1）核心團隊的完整性：即公司的高管團隊是否涵蓋了早期研發、臨床前開發、臨床開發甚至生產、銷售的核心環節。2）核心團隊人員是否具有完整新藥開發經歷。3）公司成立后項目推進能力：是否在特定的時間段內完成了公司項目價值提升，如獲得臨床候選物、完成臨床前開發或進入臨床等。

隨著全球醫藥試驗外包能力的完善和商務合作日益頻繁，一些創新藥物公司從外部引進產品同時委托CRO公司進行區域性或全球性開發，VIC模式，即VC+IP+CRO，中文意為“風險投資+知識產權+研發外包服務”相結合的新藥研發模式，最早誕生于美國。但在其背后，優質項目的甄別和臨床設計能力則是其核心競爭力。開發團隊創新和執行力分析是創新性醫藥項目評估的重要參考內容。

8、市場開發策略

在涉及到中國市場的全球licensing deal structure 之中，我們一般會劃分為大中華區權益和中國之外權益，其中中國之外權益我們又大概分為美國權益、歐洲權益、日本權益?？傮w上國外三大主流創新藥開發市場具有以下幾個特點：1）新藥上市后溢價比高；2）國家和商業醫保支付體系完善；3）審批環節重點關注新藥所能解決的未滿足的臨床需求；4）新藥臨床開發效率高、質量要求高；5）銷售環節相對透明。

中國創新藥市場的特點有：1）人口基數大，但消費能力有限；2）醫保目錄更新慢，新藥很難快速進入醫保采購目錄；3）現有存量醫藥市場被大量非創新藥占據； 4）醫藥銷售體系不完善。結合以上分析可以看出中國之外的創新藥市場開發門檻高、新藥回報率高，國內市場人口基數大、未來開發潛力大。為此，真正的具有高水平的創新藥開發應當采取一地研發、多地申報的策略才能最大發揮創新藥的商業價值。此外，適應癥選擇、優先開發市場選擇、申報路徑等因素都會影響到項目的價值。

評估結果的判斷

以上從8個層面分析了如何評估創新性醫藥項目價值，實際工作中我們最終立項、引進或者投資的項目很少有在這8個方面都表現優異，所以項目評估的角度可以多元化，但具體應用應該保持一定的靈活性，應當根據具體戰略需求進行必要的調整。原則上我們開發新藥的目的是擴大公司市值，為公司創造利潤，但其核心本質都是為了滿足未滿足的臨床需求，這是我們項目評估的核心前提。

創新性醫藥項目價值評估是一件專業度極高的工作，不同的評估角度和側重點會得出不同的結論。需要再次強調的是，項目評估不能完全排除新藥開發的系統風險，但能在一定程度上幫我們提升臨床成功率，提高決策質量。

醫藥項目評估根據評估者的能力和水平會存在一定的差異，以上介紹的評估內容也多是定性分析，難以直接得出有效量化結論。實際工作中在完成以上8個層面的分析后，還需要結合專家、團隊的專業知識進行綜合判斷。個人從經驗的角度大體把評估結論分為：強烈推薦、積極推薦、一般推薦、不推薦四個層次。限于篇幅和保密的要求，這里就不再以具體實例進行拓展?？傮w上，為了做好創新藥評估工作，相應的評估者除了卓越的信息收集能力和分析能力，還應該保持連續的學習和知識更新能力，方能與時俱進。