阿爾茨海默病的病理基礎(chǔ)屬于大腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的積聚，這也促使藥物開發(fā)者們將主要努力放在了研發(fā)可以阻斷該通路的分子化合物中。然而，具有這類作用機(jī)制的藥物，比如γ-分泌酶抑制劑，已經(jīng)證實(shí)是可以成功減少Aβ斑塊的形成的，但是這些藥物的絕大多數(shù)并沒有真正改變阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力，γ-分泌酶抑制劑相關(guān)的50多個(gè)臨床研究只有兩個(gè)試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

在這之前，阿爾茨海默治療臨床研究的高失敗率是難以捉摸的，而近日，日本大阪大學(xué)的研究人員在《Cell Reports》上公布了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，有一些γ-分泌酶抑制劑其實(shí)一點(diǎn)都不能抑制β-淀粉樣蛋白的累積，實(shí)際上，這些化合物還有可能會(huì)加速β-淀粉樣蛋白的積累，這或許可以解釋為什么阿爾茨海默病臨床研究的失敗率是如此之高。

大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神科副教授Masayasu Okochi博士表示：“在阿爾茨海默病的很早期階段，就已經(jīng)出現(xiàn)了β-淀粉樣蛋白的積聚情況。Aβ的形成依賴于早老素/γ-分泌酶的活性，而早老素/γ-分泌酶介導(dǎo)了細(xì)胞Aβ的產(chǎn)生。”

禮來制藥公司原研的Semagacestat，是一款典型的γ-分泌酶抑制劑，在臨床前研究中顯示出了極具希望的試驗(yàn)結(jié)果。但是，在兩項(xiàng)臨床3期研究顯示相比較安慰劑，semagacestat會(huì)加劇阿爾茨海默患者認(rèn)知力和大腦功能的惡化后，禮來在2011年終止了該藥物的開發(fā)工作。

應(yīng)用Okochi和其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一項(xiàng)新的療法，研究人員可以測(cè)量γ-分泌酶的胞內(nèi)產(chǎn)物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雖然semagacestat可以減少β-淀粉樣蛋白的數(shù)量，但是對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞中的β-淀粉樣蛋白的積聚并沒有什么改善效果。

Okochi表示：“這次的研究分析給出了不同的結(jié)論，在我們的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)γ-副產(chǎn)物位于細(xì)胞膜，Semagacestat或許只是阻礙了γ-副產(chǎn)物的釋放，而不能改善γ-副產(chǎn)物的形成。”

根據(jù)研究人員的發(fā)現(xiàn)，研究者已將Semagacestat稱為偽γ-分泌酶抑制劑。雖然用于解釋阿爾茨海默病可能的作用機(jī)制的β-淀粉樣蛋白假說在近幾年受到了挑戰(zhàn)，但是Okochi認(rèn)為他們的這次研究有助于重申該假說的有效性。

Okochi表示：“我相信通過銳化γ-分泌酶，使β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生及分泌變得正常，是用于治療阿爾茨海默病正確的路徑。我們的研究發(fā)現(xiàn)分子靶向療法在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前應(yīng)該從各個(gè)角度進(jìn)行測(cè)試。γ-分泌酶的新用途還需要做進(jìn)一步分析，而這必將有助于阿爾茨海默病真正有效療法和癌癥新療法的開發(fā)。（新浪醫(yī)藥編譯/David）