2017年是全球免疫療法大放異彩的一年。相繼見證了兩個CAR-T癌癥免疫療法獲批上市；自Yervoy獲批治療黑色素瘤上市后，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑藥物，在不同的癌癥研究和治療領域頻獲突破；聞風而來的投資和研發管線層出不窮；監管機構正朝著更加開放和多元的方向邁進。

2017年12月21日，國家食藥監總局（CFDA）藥品審評中心（CDE）受理成都銀河生物、北京馬力喏生物與四川大學聯合申請的治療淋巴瘤的CAR-T療法。

紅火的CAR-T療法從年初燒到了年尾，這不是CDE受理的首個CAR-T療法申請。12月11日，南京傳奇生物提交的CAR-T療法成為國內首個獲得受理的臨床申請。

12月13日，信達生物的信迪單抗注射液上市申請獲得受理，成為國內首例提交上市申請的國產PD-1單抗，用于治療霍奇金淋巴瘤。

繼前兩年國內企業前赴后繼布局PD-1/PD-L1研發之后，今年中國企業在CAR-T領域趕上了全球步伐。

21世紀經濟報道記者查閱全球最大的臨床試驗注冊庫美國ClinicalTrials.gov發現，目前登記在冊的PD-1臨床試驗數為451個（美國251個，中國59個），PD-L1為319個（美國197個，中國33個）；CAR-T總共224個，中國以119個在數量上超越了美國的70個。

免疫療法是繼手術、放化療及靶向治療之后的又一次革命性突破，其崛起的背后是大量研發資金、技術和人員投入，同時也面臨高投入、高風險、高失敗率。

由于醫療天然的專業壁壘，免疫治療還伴隨著嚴監管，但2018年對生物制藥、免疫治療等領域來說是強有力的開始，不管是FDA、EMA還是中國的CFDA，正在向行業傳遞一個明確的信息：突破創新，我們將予以批準。

積淀與爆發

腫瘤免疫治療是近年來醫學領域最具前景的研究方向之一。不同于傳統藥物的治療邏輯，免疫療法的作用對象是免疫細胞，主要靠激發人體免疫系統，動員免疫細胞抗癌。

2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年度研究進展報告中將免疫治療評為2015年癌癥研究領域的最大進展。

目前，免疫治療的研究熱點包括三類，免疫檢查點抑制劑、過繼細胞免疫療法和腫瘤疫苗。

免疫檢查點抑制劑以目前上市的PD-1抑制劑（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制劑（Tecentriq）和CTLA4抑制劑（Yervoy）為代表；EvaluatePharma預測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規模為350億美元。

2011年，FDA 批準BMS的CTLA-4 單抗（ipilimumab）上市，用于治療惡性黑色素瘤，其發明者James Allison為美國得克薩斯大學安德森癌癥中心教授。

類似第一個接受CAR-T療法獲成功的小姑娘Emily，ipilimumab也有一個名人故事。2015年，90歲的美國前總統吉米·卡特罹患惡性黑色素瘤并腦轉移，在接受包括免疫治療在內的綜合治療后獲得“臨床治愈”。

Ipilimumab上市是免疫治療的開端，此后免疫療法在越來越多癌癥類型上獲得突破。

James Allison對21世紀經濟報道記者表示，“檢查點的阻截技術是癌癥治療的新領域，有很多種不同的分子，都能夠對癌癥起作用。目前許多醫藥公司都在臨床進行了大量治療和研究，不管是CTLA-4還是PD-1都是值得關注的點位。”

今年，國內企業在PD-1/L1上的布局和進展良多。3月16日，譽衡藥業與無錫藥明康德共同申報的抗PD-1單抗產品GLS-010注射液取得臨床批件；4月13日，科倫藥業“抗PD-L1人源化單克隆抗體KL-A167注射液”獲受理；4月28日，思路迪聯合康寧杰瑞合作開發的PD-L1單克隆抗體注射液KN035上報受理；7月31日，麗珠醫藥在研新藥注射用重組人源化抗PD-1單克隆抗體（LZM009）的臨床研究申請獲得FDA批準；12月14日，恒瑞醫藥公告稱自主研發的PD-L1單克隆抗體SHR-1316注射液已獲CFDA批準進行臨床試驗。不過也有觀點稱，中國的PD-1扎堆嚴重，存在一定的泡沫。

“新藥研發中，臨床設計方案很大程度上決定藥物成敗，這對國內火熱的研發企業是一個借鑒和警示。”中科院上海藥物研究所研究員沈競康對21世紀經濟報道記者采訪表示：“國內有數百家企業投入PD-1/L1研發中，緊跟國際研發是好事；但也要反思，如果上百家企業針對同一個靶點或是同樣的產品做研究，是高水平的重復。”

另外，腫瘤治療性疫苗以2010年4月FDA批準全球首個用于治療前列腺癌的Provenge為代表，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫療法。2017年1月，中國三胞集團以8.19億美元收購Valeant旗下生物醫藥公司Dendreon100%股權，2016年Provenge利潤約1.2億美元，市盈率8倍左右。

屢敗屢戰的“CAR-T”

相較PD-1/L1，今年免疫療法更大的進展和突破來自過繼細胞免疫療法CAR-T。FDA今年歷史性地批準諾華治療白血病的Kymriah和KitePharma治療淋巴瘤的Yescarta先后上市，被業內稱為“CAR-T元年”。

2017年7月12日，美國FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會召開針對諾華CAR-T療法CTL-019的評估會議，最終以10：0的投票結果一致推薦批準此療法上市，是為全球首次。

世界上第一例接受CAR-T療法的小女孩Emily，在接受了16個月化療后復發。2012年4月她開始接受CAR-T治療，為她治療的賓夕法尼亞大學細胞免疫療法中心主任Carl June博士曾表示：“當時我們非常懷疑培養的T細胞能否對抗她體內的白血病癌細胞。”

這位小女孩在5年后來到上述ODAC審評會現場，成為CTL-019直接的療效證據。

8月30日，FDA官方網站宣布批準諾華CAR-T細胞療法正式上市，用于治療復發性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），商品名為Kymriah，價格47.5萬美元/次療程。

2017年10月18日，FDA再次批準Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta上市，用于治療在接受至少兩種其它治療方案后無響應或復發性的成人大B細胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者，在美國定價37.3萬美元。

CAR-T研發第一梯隊三強之一Juno Therapeutics的CAR-T療法在去年的臨床研究中，先后出現5例腦水腫引起患者死亡而落后于前兩家，但仍是“市場上最令人興奮”的CAR-T公司之一，且目前有結果證明其臨床治療有效性數據向好，擁有10多個血液癌癥和實體腫瘤臨床項目，第三款CAR-T療法上市似乎指日可待。

CAR-T是國內企業最有希望跟上全球研發步伐的領域之一，即使國內尚未放開細胞治療商業化，企業依舊布局得如火如荼，且CDE關于細胞產品的臨床實驗細則落地在即。

12月5日，復星凱特在上海張江啟動CAR-T細胞治療基地。這是復星醫藥與Kite Pharma正式啟動獲得FDA批準的首個CAR-T產品KTE-C19（Yescarta）的技術轉移、制備驗證等。復星凱特方面表示，“Yescarta有望成為第一個在中國轉化落地獲批的細胞治療產品。”

復星國際董事長郭廣昌在啟動儀式上表示，Kite Pharma在細胞治療技術上屬于全球第一梯隊，“在小分子、大分子等創新藥開發方面，國內起步晚，但在免疫療法方面，中國快速跟進研發。”

2017年7月20日，CDE召開《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（修訂稿）》專家座談會，規范擬作為藥品的細胞治療產品的研發申報。

10月20日，上述指導原則的定稿會召開，CDE相關人士對21世紀經濟報道記者表示，指導原則有望于12月底發布，“會是一個框架性文件，不排除未來會有附件形式針對每一種細胞治療，如CAR-T、干細胞治療等相關指導文件發布。”

失望與希望

市場的追逐原因一在于免疫療法在不同疾病領域不斷突破。

除了癌癥領域，12月初發表在癌癥雜志《Annals of Oncology》上的論文稱，在使用BMS的抗癌藥物nivolumab（Opdivo）治療感染了HIV的肺癌患者時，觀察到HIV細胞儲存“劇烈和持續下降”。

原因二在于市場的優秀反饋。Keytruda和Opdivo2014年上市以來，僅兩年累計貢獻了80億美元的收入。預計到2017年，PD-1/L1抗體的銷售額將達到100億美元。

Evaluate Pharma在《World Preview 2017，Outlook to 2022》預測，Opdivo、Keytruda、Tecentriq2022年的銷售額將分別達到99.12億、95.09億和49.37億美元，位列全球藥品銷售的第3、4和18位。

市場的成功也為傳統制藥巨頭提供了優良投資標的。

8月28日，吉利德Gilead豪擲119億美元收購Kite，高調入主CAR-T。EP更是在最新發布的《2018 Preview》中毫不掩飾地說，“吉利德在Kite上的舉措，是許多人希望在2017年看到的大型并購方式。對于那些越來越依賴于大型治療領域的老牌藥物專利公司，對新型研發管線的支持需求只會越來越大。”

從監管層面看，EP認為FDA似乎不太可能采取更保守立場，過去幾年里，業內一致努力、同意加快審批迫切需要的新藥品，以及最近的低成本仿制藥。歐洲藥品管理局可能因為脫歐有所變動，但“監管機構也試圖變得更加透明和主動”。

CFDA今年的舉措更是讓國內公司和市場激動，從加入ICH、接連發布新藥審批提速政策到落地，每次新藥發布會幾乎都變成“CFDA政策表揚會”。

2018年，免疫治療將進入高速增長期，新藥比以往任何時候都更快地進入市場；過去幾年里，藥物開發人員成功地在多個治療領域推出了革命性產品，如CAR-T療法，預計很快會成為商業成功案例；投資者對私人和上市公司的支持力度都很強。

但對研發和投資人來說，如何將這些新推出的產品成功變現，如免疫腫瘤藥物作為估值過高和高期望值產品如何獲得回報依舊是爭論熱點。

EP提請投資人注意，過去幾年中，這個行業在許多領域都取得了長足進步、已形成了很高的標準。“風險投資者的儲備充足，大型公司的研發管線需求永遠不會減退。與此同時，明年也會有很多失望，提醒頭腦發熱的投資者，這個行業里，失敗是事實和常態。”