2017年FDA共批準了45個新物（包括NME和BLA）和2個CAR-T療法，是歷史上少見的豐收年。諸多高新生物技術完成漫長的轉化過程開始進入市場，以Kymriah、Yescarta的上市為標志。基因療法有望短期內上市治療某些視網膜疾病，在血友病、SMA治療的早期療效也非常激動人心。RNAi在幾度沉浮后終于顯示上市潛力，而mRNA技術也開始進入臨床。

與此形成鮮明對比的是傳統重磅藥物開始失去活力，若干常見大眾病藥物雖然安全有效但開發終止或放棄上市，已經上市的市場滲透也舉步維艱。盡管生物技術空前尖端，但關鍵疾病領域如AD、NASH依然進展緩慢，優質靶點依然是個瓶頸。這迫使廠家追逐少數明星項目，腫瘤免疫療法開疆辟土的步伐史上罕見，50幾萬病人正在參與各種I-O臨床試驗。2017年制藥工業新陳代謝加速、關鍵障礙依舊，面臨脫胎換骨。

腫 瘤 乃 兵 家 必 爭 之 地

在西歐和美國部分州，腫瘤已經超過心血管疾病成為威脅健康的最嚴重疾病。最近幾年隨著免疫療法的出現，晚期腫瘤治療第一次出現真正的曙光。PD-1/PD-L1已經有5個上市藥物，另有160多個在研發中。PD-1藥物已經迅速擴展到幾乎所有腫瘤治療的每個階段，盡管應答率有限、但仍有部分病人達到接近治愈的治療效果。當然今年也見證了PD-1藥物在多個III期臨床的失敗，令業界期望值開始向中值回歸。

免疫療法的另一個重要成就是CAR-T，今年上市的兩個新藥雖然僅限于血液腫瘤，但CD19 CAR-T一年50%左右的應答率對于這些一腳踏進閻王殿的病人來說無疑是上帝的禮物。BCMA CAR-T在多發性骨髓瘤的應答率更高，安全性也更好。國內企業南京傳奇生物第一次在新藥最尖端技術競爭中闖入第一方隊，可喜可賀。

除了IO之外，CDK4/6、PARP、新一代EGFR抑制劑的競爭也異常激烈。這些療法盡管不如PD-1廣譜，但也為主要腫瘤治療提供了更安全、有效的新技術。今年FDA批準了第一個腫瘤代謝藥物——新基/Agios的變異IDH2抑制劑Idhifa，也批準了第一個泛組織抗癌藥——默沙東的Keytruda，用于治療所有攜帶修補錯配缺陷（dMMR）的無法手術/轉移實體瘤。這些技術還相對年輕，盡管顯示很好的疾病控制能力，但需要盡快在對照試驗中顯示生存優勢。腫瘤藥物價格昂貴，對支付系統是個巨大負擔。無功受祿必遭詬病。

常 見 大 眾 病 一 地 雞 毛

過去降糖、降脂、降壓、中樞神經等常見大眾病藥物是制藥工業的生存之本，但現在情況錯綜復雜，令很多廠家望而生畏。糖尿病是現在最大的疾病負擔之一，今年長效GLP激動劑成為最有潛力的新藥。禮來Trulicity板凳還沒坐熱，就面臨被諾和諾德Ozempic推下王位，而葛蘭素的Tanzeum則棄城而逃。胰島素在經過一個世紀的連續微量創新后開始面對現實，以后胰島素的微小改進不大可能有人再做。但是口服和生理胰島素還是一個重要方向，吸入胰島素Affrenza則依然郁郁不得志。

今年多個藥物不僅改善化驗指標，而且在大型試驗中顯示改善心血管疾病風險。這包括SGLT抑制劑坎格列凈、GLP激動劑利拉魯肽/索瑪魯肽、PCSK9抗體Repatha、CETP抑制劑Anacetrapib等。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 成為第一個降低心血管疾病風險的抗炎藥物，為心血管疾病治療指出一個新方向。雖然這些藥物降低風險有限，但仍是重要進步。只是現在的支付環境令這些即使顯示心血管收益的藥物也難以快速進入市場，anacetrapib根本就沒申請上市。類似情況也發生在心衰藥物Entreso上，而另一個心衰藥物Serelaxin今年因第二個III期臨床失敗而黯然退場。

今年中樞神經藥物最大突破是Sage的別孕烯醇酮平臺。Sage-547雖然在重癥癲癇失敗，但在兩個產后抑郁III期臨床成功。其口服衍生物Sage-217更在重度抑郁II期臨床顯示積極療效，成為沙漠里的一塊罕見綠洲。骨質疏松領域上市了Tymlos，但安進的硬皮蛋白抗體Evenity上市被拒。另一個大眾病偏頭痛也收獲頗豐，多個CGRP抗體完成積極III期臨床，有望近期上市。

罕 見 病 多 點 開 花

除了腫瘤現在越分越細都成了罕見病外，罕見遺傳病的治療今年也進步顯著。最激動人心的是血友病。FDA批準了羅氏的Hemlibra，而基因療法BMN270、SPK8011在A型血友病、SPK9001在B型血友病產生難以置信的療效。在兒童脊髓性肌肉萎縮癥領域繼去年Nusinersen上市后，今年Avexis的SMN1基因療法AVXS-101顯示積極療效。Ionis和Alnylam的家族性淀粉樣多發性神經病變（FAP）RNA藥物 Inotersen和patisiran分別顯示臨床療效，而IONIS-HTTRx成為首款在哈廷森氏癥顯示療效的藥物。Zogenix的低劑量氟苯丙胺制劑ZX008出人意料地在一個Dravet氏癥三期臨床達到一級終點，而福泰的囊腫性纖維化藥物組合在不同CFTR變異人群顯著改善肺功能。今年FDA批準了BioMarin的CLN2藥物Brineura和ALS新藥依達拉奉，但冰桶挑戰發起人今年不幸去世。

AD、NASH 久 攻 不 下

現在兩個最大的未滿足醫療需求大概得算AD和NASH，但這也是兩個易守難攻的頑疾。粉狀蛋白藥物在去年Solanezumab慘敗后今年默沙東的BACE抑制劑verubecestat的二/三期臨床因成功機會渺茫被外部專家組提前終止，Axovant熱炒的MINDSET三期臨床試驗也高調失敗，專家呼吁AD藥物開發要多元化。NASH領域進展緩慢，最領先的OCA在部分PBC患者造成嚴重肝損傷，幾個晚期臨床藥物招募病人都進度緩慢。早期資產表現也不盡人意，Galectin抑制劑GR-MD-02錯過臨床終點、ACC2抑制劑GS-0976匪夷所思地升高血脂。

輔 助 技 術 顆 粒 歸 倉

除了主力部隊的浴血奮戰外，一些輔助技術也有望顯著提高治療水平。CytomX的前抗體、Halozyme的Enhanze、Warp Drive Bio的Genome Mining等技術都與大藥廠聯手。今年FDA批準了首款數字化藥物Abilify MyCite。

重 要 資 產 失 敗 傷 筋 動 骨

失敗在新藥研發中不可避免，今年也不例外。梯瓦免疫調節劑Laquinimod在MS的III期臨床失敗，誘發股票大雪崩和年底25%的深度裁員。新基口服SMAD7反義RNA藥物mongersen的兩個III期臨床試驗失敗也令其股票大跳水。AMD藥物Fovista繼去年連續失敗兩個III期后再度失敗，欲哭無淚。阿斯列康的Mystic的中期分析未達到PFS終點，令其整個IO平臺受到質疑，而Tecentriq、Bavencio、 Keytruda也先后在膀胱癌、頭頸癌、胃癌三期臨床失敗。異體CAR-T藥物UCART123在一個BPDCN臨床造成一死一傷，令這個新興技術大規模普及暫時受阻。

結語

2017年是業績豐收年，雖然很多戰役失敗，但贏得了整個戰爭。今年也是新老技術交替的變革年。有人指出傳統模式危機慎重，投資回報直線下滑的趨勢不可避免，制藥業可能象染料業一樣成為歷史。這雖然有點危言聳聽，但survival isn’t mandatory，制藥業確實需要擁抱新技術、走出舒適地帶。

任何企業要嚴肅參與新藥競爭，必須做好深度投資技術準備。To taste the sweet, you face the pain，等著別人確證靶點后再修修補補就能生存的時代已經成為歷史。能容納幾個同類藥物的適應癥在減少、有明顯缺陷的首創藥物在減少。當然大環境依然需要新藥創新，社會剩余財富在增加，健康支付應該首先受益。FDA積極與制藥業合作，審批環節零障礙。基礎研究進展迅速，產業轉化機會繁多。2018年太陽仍會升起，但只會爬行的毛毛蟲越來越難以生存。制藥業要重復今年的業績需要向會飛的蝴蝶轉化。這個過程顯然不是不可能，但陣痛也不可避免。