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武漢大學長江學者“造假”紛爭

中國虎網 2018/1/25 0:00:00 來源: 未知

“我們提供的是一劍封喉的證據。”

1月21日,霍文哲在接受《中國新聞周刊》采訪時,談到自己舉報李紅良論文造假提供的證據時,說了上面一句話。

1月18日,一篇《“千人計劃”專家舉報武大“長江學者”論文涉嫌造假》的調查報道在微信公眾號“知識分子”上首發,很快引發輿論熱議。

此時,霍文哲的身份尚未被公開,他在文中化名為H,舉報武漢大學教授李紅良的兩篇論文涉嫌造假。

這兩篇文章分別為《靶向CFLAR改善小鼠和非人靈長類動物的非酒精性脂肪肝炎》(簡稱C文),和《多泡體調控蛋白Tmbim1通過靶向Tlr4的溶酶體降解改善小鼠和猴子的非酒精性脂肪肝病》(簡稱T文),均發表在《自然·醫學》上。并且,經《知識分子》調查發現,兩文應屬于同期研究,其中的猴子實驗共用了同一組實驗對照猴。

C文發表后,武漢大學基礎醫學院在官網上稱,該論文是武漢大學首次以獨立第一作者單位和通訊作者單位在《自然·醫學》發文。

事實上,僅在2017年一年,李紅良就在《自然·醫學》上先后發表了4篇文章。

周期爭議

1月18日晚22時,武漢大學官方微博發布該校學術委員會聲明,稱學術委員會于2017年4月28日第一次收到相關匿名舉報,并于2017年12月18日責成武漢大學人民醫院,組織包括三名校外院士在內的五名專家進行鑒定。專家組認為,李紅良被舉報的猴子實驗相關數據不曾偽造,并表示將再次組織專家進行鑒定和評判。

1月18日、19日兩天中,武大官微連續發布三篇李紅良團隊針對舉報的聲明,對霍文哲質疑的實驗周期和實驗用猴數量做出了解釋。

1月19日,武大新聞發言人李霄鹍在接受《中國科學報》采訪時,首次披露此前一直化名H的舉報人,是武漢大學“千人計劃”學者霍文哲。

霍文哲現為武漢大學基礎醫學院教授,國家“千人計劃”入選者、美國天普大學醫學院病理系終身正教授,解剖及細胞生物學系正教授。

而據武漢大學官網,李紅良現任武大基礎醫學院院長,武漢大學動物實驗中心主任,兼任武漢大學模式動物研究所所長,武漢大學心血管病研究所副所長,中南醫院醫學科學研究中心主任。

作為國家杰出青年基金獲得者,教育部“長江學者”特聘教授,科技部中青年科技創新領軍人才和國家“萬人計劃”領軍人才,近5年中,李紅良已發表SCI論文120余篇。

2017年,他連續第三年入選愛思唯爾(Elsevier)發布的中國高被引學者榜單,也是武漢大學唯一一位入選醫學領域榜單的教授。

李霄鹍還介紹,李紅良2008年入職武漢大學以后,用十年時間建立起150余人的科研團隊,包括5名教授,23名助理研究員及博士后研究人員,41名研究生,88名實驗技術人員。

2010年,武漢大學通過公開招聘方式,聘任霍文哲為武漢大學A3動物實驗中心主任,于2014年8月31日“合同期限屆滿自行終止”。2015年,學校再次以公開招聘方式產生A3動物實驗室主任,李紅良在與包括霍文哲在內的3名學者競爭中勝出,任該實驗室主任至今。

霍文哲質疑的,是李紅良上述兩文中的實驗周期和實驗用猴數量,與論文描述不符,涉嫌偽造。

根據李紅良論文的描述,實驗最關鍵的是起始周(0周)的注射環節。李紅良團隊需要打開猴子腹腔,找到肝臟門靜脈并注射AAV8(血清型編號為8的腺病毒)。在注射完畢之后的數據收集期內,每天兩次給注射了病毒的猴子喂食高脂肪食物,讓其發展至嚴重的非酒精性脂肪肝炎(NASH),以檢驗引入AAV8-CFLAR(S1)/AAV8-TMBIM1是否能阻斷非酒精性脂肪肝炎的惡化,以及改善嚴重的病情。

霍文哲據《實驗猴個體檔案》發現,李紅良團隊從廣西防城港常春生物技術有限公司購買了50只猴子,猴子到達武漢大學模式動物研究所的時間,為2016年3月2日。

經過2周適應期后,據霍提供的《肝臟代謝猴模型的建立與應用實驗時間表》(簡稱“實驗時間表”),3月15日、16日,李紅良團隊對50只猴子進行各項生理指標的檢測,并于5月6日實施了AAV8周圍靜脈注射。

但如果以5月6日為0周算起,直至C文和T文的投稿日2016年9月9日和10月2日,兩個猴子實驗的周期至多分別為18周和不足22周的時間,遠遠不足論文中描述的30周和32周。

李團隊隨后回應稱,0周應為2016年3月17日至26日,而不是霍文哲所推測的5月6日。

根據他們制作的《實驗關鍵節點流程圖》,從猴子度過適應期后的第二天算起,在3月17日至26日的為期10天中,李團隊進行了50只猴子的肝組織開腹活檢,并進行了32只猴子的肝臟門靜脈注射AAV8病毒注射。其中的12只注射了AAV8-GFP,10只注射了AAV8-CFLAR(S1),還有10只注射了AAV8-TMBIM1。

4月18日至21日,為了檢測表達效率,進行了50只猴子的肝組織穿刺活檢。

為保證AAV8所攜帶基因的穩定表達,李團隊在第一次肝門靜脈注射病毒的7周后,也就是霍提到的5月6日,對50只猴子由四肢外周靜脈進行第二次AAV8病毒注射。

李紅良表示,舉報人正是從5月6日參與實驗的一名實驗員處,獲知了第二次注射的時間,因而假定這一時間是實驗開始的時間。他認為,這只是建立在 “零星實驗記錄”基礎之上的“推測”。

李紅良同時指出,數據收集的實驗周期在論文的初稿和終稿之間有過變動。他出具的論文初稿官方系統生成截圖顯示,第一次投稿所用的數據為20周。

但不久后,他收到《自然·醫學》審稿人的意見,對方建議李團隊更新更遠期治療效果的數據,于是李團隊應審稿人和雜志社的要求,對相應數據進行更新,從20周增至30周(C文)和32周(T文)。

李團隊稱,上述原始記錄清晰可查,與論文所述完全符合,并附審稿人建議截圖和回修投稿截圖。

具體時間節點為,從2017年3月17日第一次注射開始,到8月10日為評價治療效果而進行的肝臟穿刺活檢,共計20周。

9月9日(C文)和10月2日(T文)投出兩篇文章時,使用了這一時段的實驗數據。

論文回修后數據延長收集到2016年10月18日,此時距3月17日正好30周,為C文回修稿所用數據。10月29日,則為T文數據收集的截止點,共計32周。

但霍文哲對此表示不信服。他告訴《中國新聞周刊》,在他獲得的一份實驗設計總表中,并沒有表明3月17日至26日這一注射環節,此前的《實驗時間表》中也沒有提及。

而其他實驗環節,比如3月16日的體檢,5月6日的外周靜脈注射,在多份實驗記錄中都有備案,可以相互印證。

另外一個疑點是《實驗時間表》中所列的8月份注射手術。據《實驗時間表》,李團隊于8月3日、4日、10日和11日分別給AAV-REC組40號猴、AAV-GFP組8號猴、AAV-GFP組23號猴和AAV-Segement組的50號猴,進行了“腹腔注射,肝臟取樣”,每天一只。

霍文哲提供了詳細的《猴實驗手術紀錄》以證明其真實性。名為“猴子(雄性)代謝紊亂模型”的記錄顯示,李團隊于8月1、2日兩天為四只猴子預注射,即通過肝臟門靜脈注射生理鹽水,手術地點為武漢大學動物實驗中心實驗樓一樓104室,主刀人為方靜,田松、朱祥玉、王勇為助手。

實驗設計總表中也列出了這一環節。

李紅良團隊的王勇此前也向“知識分子”回憶,有兩次猴子注射實驗,印象第一次“是在5月份”,是“通過外周血管打進去”。第二次則是開腹,做肝臟的門靜脈注射,由他負責麻醉。

霍文哲推測,王勇所述的5月份之后的“第二次門靜脈注射”,應該就是指8月份這次注射。

但在李所出具的《實驗關鍵時間節點》中,完全沒有提及這四只猴的注射手術,只是注明于8月9日至10日,進行了20周截止點的50只猴肝臟穿刺活檢,以檢測病毒表達效率。

霍文哲認為,李紅良是故意在聲明中避開了這個疑點,因為他無法回答:如果關鍵時間節點上的每個步驟最終都順利實施,為何還要單獨進行這四只猴的門靜脈注射?“完全沒有必要。”

他據此推測,“李的實驗人員只是在文章投出去前1個月(2016年8月),象征性地做了4只猴的手術肝腹腔腺病毒(AAV)注射。”這遠遠小于論文中描述的26只(其中C文8只,T文8只,兩文共用的對照組猴子10只)實驗用猴。

延期質疑

在1月20日發表于“知識分子”上的《霍文哲實名再質疑》中,霍指出,即便是李紅良按照審稿人的建議又加了10周或12周的實驗周期,但“這也不符合科學實驗設計的常識,更不符合實驗動物倫理的要求,尤其是大動物(猴子)實驗”。

根據實驗動物倫理的要求,所有的動物實驗項目必須經過動物實驗使用倫理委員會批準。被批準的項目要嚴格按照申請的內容執行(包括動物實驗周期),實驗結束后,動物不能被繼續使用或再用于其他實驗,除非重新提交動物實驗申請,獲倫理委員會審批通過。

一位不愿具名的動物實驗倫理專家告訴《中國新聞周刊》,國內大多數實驗動物中心都設有倫理委員會,主要目的是為了確保在實現動物的科研價值時,可以最大程度地減少傷害,因此任何可能對動物造成傷害的實驗行為,都必須要詳盡地列入報告中,經倫理委員會的專家組審核通過后方可進行實驗。并且一經批準,不得隨意更改。

在李紅良的實驗中,包括肝臟門靜脈注射、外周靜脈注射以及肝臟穿刺活檢等行為,由于都會造成對動物的傷害,所以必須要詳盡地列入申請報告中。

因此,如果李團隊在3月17日至26日這10天內進行了首次門靜脈注射,應該寫入相應的倫理文件中。

上述動物試驗倫理專家還強調,延長周期屬于重大變更,必須上報倫理委員會進行二次申請。但由于此前對相應的實驗細節已經有過申報,如果除了周期,其他都不變的情況下,可以采取簡化程序。“如果速度快的話,當天就可以。”

他也證實,由于動物實驗的特殊性,按照規定,申報的實驗周期結束后,動物不得被繼續使用,有時會對其實施安樂死。

但李團隊在聲明中寫道,截至2016年8月10日,20周實驗結束后,實驗猴并未被處死,研究人員繼續對實驗猴予以高脂飲食,以期研究更遠期的治療效果。

顯然,從20周實驗完結日,到審稿人給出意見,然后李紅良進行二次倫理文件申請之間,仍然存在一個時間差。理論上,李團隊由于無法預期實驗周期的延長,至少在8月10日至審稿人回修意見到達日之間,不應該繼續對猴子喂食。

因此,霍文哲質疑,究竟是因為審稿人意見,還是李自己最初設計的實驗周期就是30周,現有的聲明給出的答案依然曖昧不清。

另據李提供的審稿人評語:“喂高脂20周的時間太短,非酒精性肝脂肪病變還未發生。”霍提出疑問:“為什么在猴肝臟還沒出現NASH的第20周就匆忙投稿了?”

他表示,李紅良需要提供有審稿人回修意見到達具體日期的截圖,以證明審稿人意見是在10月18日之前提出。“10月18日是30周的時間節點,如果是這之后收到審稿人意見,30周的說法就站不住腳了。”

論文瑕疵

在實驗設計方面,霍文哲還指出,由于初始時給50只猴手術的周期長達10天,會導致整個實驗周期存在前后不一致和實驗條件不等同的問題。

例如,3月17日注射的猴子,很難和3月26日注射的猴子放在同等條件下進行比較觀察。“相差幾個小時,都會產生誤差,更別提是10天。”

參與門靜脈注射的主刀方靜接受《中國科學報》采訪時說,手術臺上共有主刀、醫助和器械助手三個人,還有2名工作人員在手術室巡回做一些協助工作。“10天時間里,我們每天從8點左右開始工作到晚上五六點,有時晚些到七八點,中間有短暫的午餐時間。”“每只猴的手術大概需要40~50分鐘,快的話30分鐘。”

但方靜的第一助手田松接受“知識分子”采訪時曾說:“一只猴子大概1~2個小時。”

霍文哲表示,田松的說法更加準確。因為一般的食蟹猴平均體重約三四公斤,但按照C文所述,課題組選取的實驗對象是已經有中度脂肪肝變性的猴子,體重較普通猴子翻倍,能達到8~9公斤。猴子的肥胖增加了手術的難度,對主刀而言,要在肝臟豐富的組織中精準地找到肝臟門靜脈,是一個不小的挑戰。

對有經驗的手術者而言,最快也要一個小時。

在霍此前提供的“猴子(雄性)代謝紊亂模型”記錄中,李團隊分別于8月3日、4日、10日和11日給四只猴子進行門靜脈注射,麻醉時間達3個小時。

他指出,如果手術時間只需要40~50分鐘的話,只需要麻醉一個小時就可以了,沒必要長達3個小時,這從側面佐證了田松的說法。

田松在接受“知識分子”采訪時還曾說:“大部分是門靜脈注射的,有少數非常肥胖的猴子,手術方式很麻煩”,“是腸系膜注射的”。

因此霍文哲強調,由李團隊自制的《實驗關鍵節點流程圖》,無法證明他的任何實驗,應該提供帶有實驗人員簽名的原始實驗記錄,包括給每只猴子手術的具體日期以及手術細節,如:是否找到了猴子的肝門靜脈?哪幾只猴是腸系膜注射的?“這些注射部位的變化沒有在文章里體現出來。”

此外,5月6日外周靜脈注射這個細節,李紅良也沒有寫入C文和T文的初稿中。

據方靜介紹,5月6日第二次注射的目的,是確保病毒攜帶的基因在猴子肝臟中有穩定表達,起增強、維持作用,“如果再對猴子進行開腹手術,可能會發生應激打擊,影響實驗結果。”

霍文哲質疑,既然這次注射如此重要,為何只在2017年10月6日的“更正”中簡單提及。“更正”中寫道:“在初稿中,由于作者的疏忽,忘記在文中的‘實驗方法’中加入第二次外周靜脈注射。”

霍文哲從時間上推測,可能是因為2017年4月李得知自己被舉報,于是臨時給《自然·醫學》雜志寫信,要求增補5月6日的記錄。但目前沒有證據證明他的這一推測。

《中國新聞周刊》聯系李紅良,得到的答復是:“李紅良團隊希望以學術方式解決學術爭議,隨時且僅向武漢大學學術委員會及其組成的專家小組提供完整、原始的實驗記錄并接受其調查。在武漢大學學術委員會作出最終結論之前,我們謝絕一切新聞媒體采訪。”

已有信息表明,李紅良在2017年4月和7月均曾受到舉報。武漢大學學術委員會在官方聲明中稱,曾于2017年4月28日第一次收到對李紅良的匿名舉報,隨即按《武漢大學學術不端行為查處細則》啟動內部調查。

2017年12月,學術委員會組織專家進行鑒定,鑒定結果是不存在數據偽造。

當《中國新聞周刊》詢問武漢大學宣傳部部長徐業勤,是否可以提供相應證據以支撐第一次調查的結論,徐業勤表示,由于學校已經開始重新調查,在進一步深入調查之后,“會一起有一個結論,交待更清晰。”

霍文哲表示,此前他從相關實驗人員處了解到,第一次調查時,學校并沒有對他們進行約談,詢問相關細節。

為了保證調查的公正性和客觀性,他建議校方應該委托第三方機構進行調查,而不僅僅是校內自查。

針對本次舉報,前述不具名專家指出,除非有確鑿的證據表明,李紅良篡改或偽造了實驗記錄,否則很難對其定性。即便在實驗周期或數量上存在問題,也只能稱其為“管理上的瑕疵”。“實驗記錄不完善可能是他手下學生的問題,像李紅良這種‘大老板’一般很少親自參與實驗,而是把控大的方向。”

武漢大學新聞中心1月22日在回復《中國新聞周刊》的采訪請求時稱,希望新聞媒體配合創造相對平穩的輿論環境,讓霍文哲教授、李紅良教授以學術方式解決學術爭議,共同接受武漢大學學術委員會及其組成的專家小組的獨立調查,在武漢大學學術委員會作出最終結論之前,謝絕一切新聞媒體采訪。

據了解,最新的調查結果“應該能在這個學期結束之前出來”。

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