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張康團(tuán)隊(duì)再發(fā)文:再生療法可治療嚴(yán)重眼疾

中國(guó)虎網(wǎng) 2018/3/16 0:00:00 來(lái)源: 未知

不久前,加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)張康教授團(tuán)隊(duì)的研究榮登《細(xì)胞》雜志封面,為患者們帶來(lái)了一款能準(zhǔn)確診斷多種疾病的人工智能算法。近日,張康教授和復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科研究院院長(zhǎng)和眼科主任盧奕教授合作再次在頂尖學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表文章——在最新一期的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上,盧奕教授與張康教授對(duì)近期視網(wǎng)膜細(xì)胞重編程用于再生療法的重大進(jìn)展進(jìn)行了詳盡的介紹。

▲本研究的作者張康教授(左)與盧奕教授(右)(圖片來(lái)源:UCSD / 復(fù)旦大學(xué))

哺乳動(dòng)物為何缺乏再生能力?

視網(wǎng)膜對(duì)人類的視覺(jué)至關(guān)重要。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界目前有超過(guò)5000萬(wàn)名患者受不可逆性眼盲癥的困擾,而其中最主要的病因,就是視網(wǎng)膜神經(jīng)元的退化。因此,找到能延緩、甚至是逆轉(zhuǎn)退化進(jìn)程的方法,也就成了當(dāng)下研究人員們的攻堅(jiān)方向。

在非脊椎動(dòng)物里,研究人員們看到了希望——以魚類為例,當(dāng)它們的視網(wǎng)膜受損后,會(huì)啟動(dòng)“去分化”和“細(xì)胞重編程”的過(guò)程,使內(nèi)源的Müller膠質(zhì)細(xì)胞(Müller glia)增殖并分化成多種不同類型的視網(wǎng)膜細(xì)胞,重塑視覺(jué)。如果能在眼疾患者的體內(nèi)重現(xiàn)這一進(jìn)程,不就能恢復(fù)他們的視力嗎?沒(méi)那么簡(jiǎn)單。和魚類相比,哺乳動(dòng)物的再生能力幾乎為零。想要重現(xiàn),談何容易?

▲魚類中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,無(wú)法簡(jiǎn)單在哺乳動(dòng)物里重復(fù)(圖片來(lái)源:By Oregon State University (Zebrafish))

在魚類里的進(jìn)一步研究,讓我們對(duì)再生能力背后的分子機(jī)理有了更深的了解。想要讓Müller膠質(zhì)細(xì)胞去分化、重編程為視網(wǎng)膜神經(jīng)元,需要重新激活特定的基因。這和胚胎發(fā)育時(shí),視網(wǎng)膜多能祖細(xì)胞發(fā)育成視網(wǎng)膜神經(jīng)元所需要激活的基因相似。

這一發(fā)現(xiàn)給研究人員們帶來(lái)了新的啟示。他們發(fā)現(xiàn)在斑馬魚的視網(wǎng)膜受損后,一種叫做Ascl1的轉(zhuǎn)錄因子在Müller膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)水平會(huì)上調(diào),這對(duì)于視網(wǎng)膜的再生是必須的。而當(dāng)哺乳動(dòng)物的視網(wǎng)膜受損后,Ascl1卻不會(huì)表達(dá)。這是魚類和哺乳動(dòng)物再生能力區(qū)別的關(guān)鍵嗎?

視網(wǎng)膜再生的突破

為了檢驗(yàn)這個(gè)想法,美國(guó)華盛頓大學(xué)的Thomas A. Reh教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程的手段,讓小鼠的Müller膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Ascl1。這一看似簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)取得了令人欣喜的效果——無(wú)論是在體外實(shí)驗(yàn)還是在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)里,Ascl1的表達(dá)都能刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的再生。乍一看來(lái),我們已經(jīng)掌握了在哺乳動(dòng)物中促進(jìn)視網(wǎng)膜再生的關(guān)鍵。

但好景不長(zhǎng)。研究人員們很快發(fā)現(xiàn),即便Ascl1處于持續(xù)的過(guò)量表達(dá)中,這種再生能力依舊會(huì)在小鼠出生后的第16天消失。這表明Ascl1并非是視網(wǎng)膜再生的唯一關(guān)鍵要素。而隨著再生能力的下降,Müller膠質(zhì)細(xì)胞的染色質(zhì)“可及性”也有所降低,這意味著許多再生所需基因的表達(dá)可能得到了抑制,背后則是表觀遺傳上的調(diào)控。

▲該研究的圖示(圖片來(lái)源:《NEJM》)

為了克服這一障礙,研究人員們決定雙管齊下,一方面利用遺傳改造的方法,提高M(jìn)üller膠質(zhì)細(xì)胞中的Ascl1表達(dá),另一方面用表觀遺傳學(xué)方法在這些細(xì)胞中注射組蛋白脫乙酰酶抑制劑,讓包括Ascl1在內(nèi)的諸多轉(zhuǎn)錄因子能更好地促進(jìn)下游基因的表達(dá)。而結(jié)果也正如研究人員們所料:改進(jìn)之后,這些Müller膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐暰W(wǎng)膜神經(jīng)元的效率有了大幅提高,且分化出的視網(wǎng)膜神經(jīng)元能與現(xiàn)有的神經(jīng)元形成突觸,整合入視網(wǎng)膜的神經(jīng)環(huán)路中,并隨光的刺激產(chǎn)生電勢(shì)。換句話說(shuō),這些新形成的細(xì)胞具有正常生理功能。此項(xiàng)研究最近在《自然》發(fā)表。

盧奕教授與張康教授在綜述中指出這項(xiàng)研究有著重要的直接醫(yī)療價(jià)值——一般來(lái)說(shuō),體內(nèi)的原位細(xì)胞重編程相較傳統(tǒng)的干細(xì)胞療法,發(fā)生感染或排斥風(fēng)險(xiǎn)更低、形成腫瘤的可能也更小。在眼科疾病的治療上,這款再生療法倘若能在人體中得到驗(yàn)證與推廣,在患者眼中誘導(dǎo)產(chǎn)生感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,那將會(huì)是是患者的一大福音。

細(xì)胞再生療法的前景

這篇綜述還指出,從廣義上看,細(xì)胞再生療法有望以一種巧妙的方式對(duì)視網(wǎng)膜色素變性和黃斑變性在內(nèi)的嚴(yán)重眼疾進(jìn)行治療——視網(wǎng)膜色素變性是一類極為多樣性的遺傳病,病因可以追溯到200多個(gè)不同基因和上萬(wàn)個(gè)突變。倘若設(shè)計(jì)逐一基因治療來(lái)修正每個(gè)突變基因,即便可行,效率也極低且成本太高。2017年,張康教授團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》上發(fā)文,介紹了其最新以一種基因剪輯方法,來(lái)治療所有視網(wǎng)膜色素變性病人。研究人員們指出,導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性的基因突變主要影響視桿細(xì)胞,在造成這些細(xì)胞退化和失去功能之后,還會(huì)進(jìn)一步影響到視錐細(xì)胞,導(dǎo)致視力精確度下降,色彩感知力變差。

有趣的是,人體中的視桿細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)多于視錐細(xì)胞。據(jù)估計(jì),視網(wǎng)膜里大約有600萬(wàn)個(gè)視錐細(xì)胞,而視桿細(xì)胞的數(shù)量高達(dá)1.2億,是前者的20倍。利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù),張康教授團(tuán)隊(duì)成功敲除了視桿細(xì)胞里的Nrl和Nr2e3基因。作為控制細(xì)胞命運(yùn)的“開關(guān)”,Nrl與它下游的轉(zhuǎn)錄因子Nr2e3能促進(jìn)視桿細(xì)胞的分化與形成。而一旦這些基因不再起作用,視桿細(xì)胞就能變成視錐細(xì)胞。理論上說(shuō),盡管這些細(xì)胞內(nèi)依舊帶有導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性的突變,但由于視錐細(xì)胞不易受這些突變的影響,因此可以讓突變“無(wú)效化”,從而維持組織功能。而視桿細(xì)胞龐大的數(shù)量,也讓細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變帶來(lái)的影響降到了最低。

▲小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一思路的可行性(圖片來(lái)源:《Precision Clinical Medicine》)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,研究人員們用兩種不同的小鼠視網(wǎng)膜色素變性模型驗(yàn)證了這一思路的可行性。研究發(fā)現(xiàn),在CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的作用下,隨著Nrl和Nr2e3基因的“失活”,大量視桿細(xì)胞被重編程為了視錐細(xì)胞,且維持了視網(wǎng)膜中應(yīng)有的正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)。而視網(wǎng)膜電圖測(cè)試則進(jìn)一步表明,小鼠的電生理功能和視力的確得到了明顯的改善。

“原位細(xì)胞重編程還有一個(gè)好處,就是不需要引入外部細(xì)胞。就像給花草移盆容易給植物帶來(lái)?yè)p傷一樣,外部移入的細(xì)胞也不一定能適應(yīng)新的環(huán)境,”張康教授評(píng)論道:“但原位細(xì)胞重編程技術(shù)不一樣。新轉(zhuǎn)變而來(lái)的視錐細(xì)胞在自身視網(wǎng)膜里土生土長(zhǎng),對(duì)周圍的環(huán)境很適應(yīng),不會(huì)水土不服。”

當(dāng)然,要想讓再生療法走到尋常患者身邊,我們還有不少的路要走。由于人類視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性,在人類臨床試驗(yàn)之前,我們還需要在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中測(cè)試這款療法的安全性與有效性。可喜的是,據(jù)了解,張康教授團(tuán)隊(duì)已在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中做了試驗(yàn),安全性和效果很好。預(yù)計(jì)2018年底前進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2017年,我們迎來(lái)了首款CAR-T療法與首款人體內(nèi)基因療法的獲批。我們同樣期待不久后能看到再生療法在眼科取得突破。無(wú)論是對(duì)于科研人員,還是對(duì)于患者,前方充滿光明!

參考資料:

[1] Lu Y and Zhang K, Cellular Reprogramming in the Retina — Seeing the Light. NEJM 2018

[2] Jorstad NL, Wilken MS, Grimes WN, et al. Stimulation of functional neuronal regeneration from

Müller glia in adult mice. Nature 2017;548:103-7

[3] Zhu J, Ming C, Fu X, et al. Gene and mutation independent therapy via CRISPR-Cas9 mediated cellular reprogramming in rod photoreceptors. Cell Res 2017;27:830-3.

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