在蛋白降解藥物研發這一熱門領域，最近又現新貴。近日，Cedilla Therapeutics公司宣布獲得了由Third Rock 投資的5600萬美元的A輪融資，以開發他們針對癌癥驅動蛋白質穩定性的新型小分子的目標。

Cedilla Therapeutics公司正在全力推進蛋白降解藥物開發，他們得到投資方支持的殺手锏在于，他們正在通過一種獨特、非常規的方法來降解致病性蛋白質，以達到治療癌癥的目的。

圖片來源：Cedilla官網

入局蛋白降解藥物研發領域

蛋白質降解藥物之所以熱門，原因在于傳統藥物的局限性——傳統的小分子和抗體藥物只能靶向阻斷大約20%的蛋白，而蛋白降解藥物則是試圖將小分子設計成為一種新型藥物，將這些蛋白送入蛋白酶復合體將之完全降解。這種區別于過去傳統小分子阻斷蛋白的功能早已經引發各界的廣泛關注。

放眼全球領域，已經有諸多醫藥企業和生物技術公司在該領域布局。如Arvinas，Kymera以及C4 Therapeutics以及諸多的科研機構等均是早期的開拓者。今年1月，全球性醫藥企業輝瑞公司也涉足其中，與Arvinas簽署一項研究合作和許可協議，目標就是使用后者專有的PROTAC平臺，發現和開發可降解致病細胞蛋白的小分子療法。

過去大家多通過控制泛素過程來解決蛋白降解問題，其本質在于通過使用連接酶至靶標，從而標記致病性蛋白并將蛋白質送至細胞的“廢物處理系統”中。

那么，如今Cedilla的被認為“非常規”的技術路徑是否會優于其他競爭對手，則是吸引Third Rock Ventures愿意拿出5600萬美元來支持的核心和關鍵。

據悉，Third Rock幾個月來一直在緊鑼密鼓地為這個全新的想法做計劃。6個月之前，他們就聘請了Alexandra Glucksmann博士作為該風險投資公司的常駐負責人，目的就是要立即將她放在 Cedilla掌舵人的位置上，現在她是Cedilla公司首席執行官。據Glucksmann博士透露，該公司已雇傭了12名員工。

圖片：Cedilla團隊 圖片來源：Cedilla官網

瞄準蛋白降解路徑的“上游”

那么，Cedilla公司的技術和方法有哪些創新？對此，Glucksmann博士表示，“我們要做的是整個過程的上游，也就是從靶標開始，并應用不同方法來達到降解的目的。而不是從技術開始，那樣我們就不得不進一步尋找目標，也會受到現有技術的限制。”

該公司CSO Brian Jones博士也指出，其他公司正在努力的方向是“下游效應機器(downstream effector machinery)”。 這種方法的機制在于使那些受損或不需要的蛋白質被泛素標記，然后被送到蛋白酶復合體中被降解。

他還表示，蛋白質不僅僅是先天性分解，實際上細胞也會改變泛素化上游的蛋白質穩定性。而Cedilla正是要發現和尋找這些過程。“我們正在尋找的是這個機器的上游關鍵點，它們控制著蛋白質從自然運行狀態到易感狀態之間的轉變。”也正是這種轉變使得蛋白質能夠在機制的下游被降解。

“Cedilla正在使用更傳統的小分子藥物在泛素化過程之前使致病蛋白質不穩定。一旦蛋白質不穩定，細胞就會識別它們的功能障礙，并將它們扔在‘廢物處理系統’中。公司也正在研究一種方法來繪制出蛋白質之間的化學鍵，目標是通過破壞與其他蛋白質的結合來“孤立”目標蛋白質，使目標蛋白質進入不穩定狀態。”Glucksmann博士稱。

據Brian Jones博士的介紹，Cedilla公司正在多管齊下采取不同的方法來實現降解蛋白的目標。其中包括三種中心靶向的方法：

一種是通過小分子與靶蛋白結合引發生物物理變化，從而使蛋白質被降解機器所識別；

第二種方法則包含上游調節器，通過小分子靶向一個控制蛋白質穩定性的過程，而并針對蛋白質本身；

第三種被稱為‘蛋白質孤立（protein orphaning）’，也就是說，當它與其他蛋白結合時，通過干擾蛋白與蛋白的相互作用來破壞蛋白質的穩定性。

還有第四種方法，即通過大規模蛋白質組學來繪制蛋白質易感性圖譜。這使得公司能夠在蛋白質組中評估每一種蛋白質，以找出哪些條件可能有利于或阻礙降解，并確定以上三種方法中的哪一種最適合。

“我們設計了一套系統的方法來發現控制蛋白質穩定性的規則，我們將用它來尋找新的治療干預點。我們系統整合的產品引擎工具使我們能夠對任何感興趣的蛋白質進行研究，并為需要的患者提供精確治療方案。”Glucksmann博士說。

她還表示，Cedilla已經在同時運行8個早期階段的項目，Third Rock的新資金將被用來確定哪些候選項目將被選擇進入臨床。該公司認為這項技術可能有廣泛的應用。“我們最初專注于腫瘤靶點。”Brian Jones博士補充說。“我們也相信我們的小分子方法是廣泛適用的，例如訪問中樞神經系統的靶點。”

這種不同于以往的蛋白質降解路徑能否成為顛覆性的技術創新，能否將蛋白質降解藥物研發模式帶入2.0時代，還需我們拭目以待。

參考資料：

[1] Third Rock Ventures Launches Cedilla Therapeutics with $56 Million Investment to Target Protein Stability Using Small Molecule Therapeutics；

[2]Protein degradation 2.0? Third Rock sinks $56M into Cedilla’s unusual approach；

[3] Cedilla Therapeutics launches with $56M to target protein degradation in cancer；

[4] Cedilla官網；