歐洲藥品管理局（EMA）近日針對(duì)拜耳骨骼靶向抗癌藥Xofigo（radium-223 dichloride，鐳223二氯）發(fā)布審查意見(jiàn)，建議限制其應(yīng)用范疇，僅用于既往已接受2種藥物治療或不能接受其他藥物治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（前列腺癌轉(zhuǎn)移至骨骼）的患者。

Xofigo禁止與Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龍）和皮質(zhì)類(lèi)固醇潑尼松或潑尼松龍一起使用；不應(yīng)與其他系統(tǒng)性癌癥療法聯(lián)合使用，除了激素療法（維持男性激素低水平）之外；也不應(yīng)該用于無(wú)骨骼癥狀的患者，這與該藥當(dāng)前的適應(yīng)癥一致。此外，也不建議將Xofigo用于少量骨轉(zhuǎn)移（成骨細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移瘤）的患者。

Xofigo的審查由EMA的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PARC）開(kāi)展。此次審查源于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究ERA-223的數(shù)據(jù)。該研究包括了沒(méi)有或僅有輕微骨骼癥狀的患者，而Xofigo僅獲批用于有骨骼癥狀的患者。分析數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑及Zytiga和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合治療組相比，Xofigo與Zytiga和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合治療組可能有較早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并且發(fā)生了更多的骨折事件。目前，這項(xiàng)研究中Xofigo與Zytiga和潑尼松或潑尼松龍組合已禁止使用。

具體而言，與安慰劑組（n=405）相比，Xofigo治療組（n=401）中位死亡時(shí)間可能提前2.6個(gè)月（30.7個(gè)月 vs 33.3個(gè)月，HR=1.195，95%CI:0.950-1.505，p=0.13）、放射學(xué)非骨骼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)升高（HR=1.376[95%CI:0.972-1.948]，p=0.07）。此外，與安慰劑組相比，Xofigo治療組骨折事件發(fā)生率增加（28.6% vs 11.4%），特別是在有骨質(zhì)疏松癥病史的患者以及骨轉(zhuǎn)移瘤少于6個(gè)的患者中。

目前認(rèn)為，Xofigo是由骨骼吸收并聚集在已受損的骨骼部位，例如骨質(zhì)疏松或微小骨折，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，在該研究中觀察到的可能出現(xiàn)的早期死亡原因尚不完全清楚。作為Xofigo的營(yíng)銷(xiāo)方，拜耳將不得不開(kāi)展臨床研究，對(duì)這些事件進(jìn)行進(jìn)一步的描述，并澄清其背后的機(jī)制。

來(lái)自另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究ALSYMPCA的數(shù)據(jù)顯示，在骨轉(zhuǎn)移瘤少于6個(gè)的亞組患者中（（HR=0.901，95%CI:0.553-1.466，p=0.674）或基線總堿性磷酸酶（ALP＜220U/L）的亞組患者中（HR=0.823，95%CI:0.633-1.068，p=0.142），與安慰劑相比，Xofigo在總生存期方面未能表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，表明Xofigo在成骨活性低的骨轉(zhuǎn)移患者中療效可能降低。

PRAC的上述建議已得到了EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）的認(rèn)可，并將遞交至歐盟委員會(huì)（EC）進(jìn)行最終的裁決。

前列腺癌是男性中第二大最常見(jiàn)惡性腫瘤，也是男性中癌癥死亡的第5大病因。骨骼是體內(nèi)轉(zhuǎn)移性癌癥影響的最常見(jiàn)部位，前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移尤其普遍。轉(zhuǎn)移性前列腺癌中有約90%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移能夠?qū)е略黾庸趋朗录陌l(fā)生頻率，并已被證明是去勢(shì)抵抗性前列腺癌發(fā)病和致死的主要病因，而這是當(dāng)前前列腺癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

Xofigo：全球首個(gè)α-粒子輻射放射性治療藥物，但市場(chǎng)表現(xiàn)欠佳

Xofigo由拜耳研制，歐盟于2013年11月批準(zhǔn)，用于藥物或手術(shù)去勢(shì)（使用藥物或手術(shù)切除停止體內(nèi)雄性激素的產(chǎn)生）不起作用且癌癥已擴(kuò)散至骨骼并引起疼痛等癥狀但不知是否已擴(kuò)散至其他臟器的去勢(shì)抵抗性骨轉(zhuǎn)移晚期前列腺癌患者。

Xofigo是全球首個(gè)α-粒子輻射放射性治療藥物，其活性部分模擬了鈣離子，通過(guò)與骨骼中的骨礦物質(zhì)羥基磷灰石（HAP）形成復(fù)合物，將輻射直接遞送至骨骼，尤其是骨骼腫瘤（即骨轉(zhuǎn)移）區(qū)域。鐳233發(fā)射的高LET 射線，能夠在鄰近腫瘤細(xì)胞中引發(fā)高頻率的雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生強(qiáng)效的細(xì)胞毒效應(yīng)。對(duì)腫瘤微環(huán)境（包括骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞）的額外效應(yīng)，也有助于體內(nèi)（in vivo）的療效。來(lái)自Xofigo的α粒子量程小于100微米（不到10個(gè)細(xì)胞直徑），能夠最大限度地減少對(duì)周?chē)＝M織的傷害。

在臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，Xofigo顯著提高了總生存期、減少了由骨骼腫瘤所帶來(lái)的疼痛和不適感、延遲了首次有癥狀骨骼事件（SSE）的發(fā)生時(shí)間，提高了患者的生活質(zhì)量。

遺憾的是，Xofigo目前為止還沒(méi)有像其他近年來(lái)獲批的前列腺癌藥物一樣取得巨大的商業(yè)成功，包括強(qiáng)生的Zytiga及輝瑞和安斯泰來(lái)的Xtandi，這2種前列腺癌藥物的年銷(xiāo)售額已達(dá)數(shù)十億美元。不過(guò)該藥的銷(xiāo)售也正在逐漸上升，該藥2017年銷(xiāo)售額4.08億美元，較上一年度增長(zhǎng)25.6%。

近日，EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《2024年最暢銷(xiāo)的前列腺癌藥物》，預(yù)測(cè)輝瑞/安斯泰來(lái)Xtandi在2024年的全球銷(xiāo)售額將達(dá)到44.67億美元，成為前列腺癌治療領(lǐng)域的巨無(wú)霸產(chǎn)品，而支撐該藥下一次飛躍式增長(zhǎng)的關(guān)鍵催化劑就是近期FDA批準(zhǔn)的非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌擴(kuò)大適應(yīng)癥。而拜耳Xofigo在未來(lái)6年預(yù)計(jì)將呈緩慢增長(zhǎng)，該藥2018年預(yù)期銷(xiāo)售額為4.62億美元，2024年預(yù)計(jì)為5.28億美元。不過(guò)，報(bào)告對(duì)拜耳另一款在研藥物darolutamide比較看好，該藥預(yù)計(jì)2020年上市、2024年預(yù)期銷(xiāo)售額將達(dá)到7.57億美元。