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關(guān)于HPV疫苗的那些事兒

中國(guó)虎網(wǎng) 2018/8/10 0:00:00 來(lái)源: 未知

人乳頭瘤病毒(HPV)是屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬的是球形DNA病毒。感染HPV會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,包括尋常疣,生殖器疣,以及惡性情況下引發(fā)的包括宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥類型。

HPV疫苗能夠有效預(yù)防HPV感染以及預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生。目前市面上流行的疫苗包括II價(jià),IV價(jià)以及IX價(jià)三種類型,其差別在于保護(hù)的范圍不同。傳統(tǒng)的II價(jià)疫苗能夠保護(hù)高危型(16,18)HPV的感染,IV價(jià)疫苗能夠在此基礎(chǔ)上包括額外兩種亞型毒株(6,11)的感染。最近上市的IX價(jià)疫苗又增加了對(duì)五種新亞型(31,33,45,52,58)毒株的保護(hù)。本期為大家?guī)?lái)的是有關(guān)HPV疫苗的最新資訊。

1. 中年男女性注意了!默沙東HPV疫苗Gardasil 9(加衛(wèi)苗,9價(jià))獲美國(guó)FDA優(yōu)先審查

日前,默沙東公司宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已接受旗下9價(jià)重組人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗GARDASIL9的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)。

該申請(qǐng)尋求擴(kuò)大GARDASIL 9的年齡適應(yīng)證批準(zhǔn),用于27至45歲的女性和男性、預(yù)防由疫苗覆蓋的9種HPV類型引起的某些癌癥和疾病。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)優(yōu)先審查該藥物的sBLA,并制定了處方藥使用費(fèi)法(PDUFA)及審批時(shí)限,預(yù)計(jì)的決定公布日期為2018年10月6日。

默沙東研究實(shí)驗(yàn)室臨床研究總監(jiān)Alain Luxembourg博士說(shuō):“全球范圍內(nèi),27至45歲的女性和男性繼續(xù)面臨獲得HPV的感染性風(fēng)險(xiǎn),這將導(dǎo)致宮頸癌和其他與HPV相關(guān)的癌癥和疾病的發(fā)生。我們期待與FDA合作審查GARDASIL 9的申請(qǐng),如果獲得批準(zhǔn),GARDASIL 9將使更多的患者能夠接觸疫苗。”

HPV家族中有100多號(hào)成員,其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切,被稱為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過(guò)一種HPV的可能性為40%~80%。 但是超過(guò)80%的HPV感染8個(gè)月內(nèi)會(huì)自然清除,少數(shù)高危型HPV持續(xù)感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人群中,又有少數(shù)會(huì)發(fā)展成宮頸癌癌前病變,之后發(fā)展為癌癥。

美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)此前建議疫苗接種年齡可以提前到9歲。美國(guó)和WHO接種程序建議,15歲(WHO認(rèn)為14歲)以前接種HPV疫苗的,接種2劑就可以,2劑中間間隔6~12月,如果兩劑間隔少于5個(gè)月,則需要接種第3劑;15(14)歲以后接種的,需要接種3劑(0,1~2,6)。

2014年,Gardasil 9被批準(zhǔn)用于9-26歲女性以及9-15歲男性的主動(dòng)免疫,預(yù)防由7種高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58)導(dǎo)致的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌,以及預(yù)防由2種低危型HPV(6、11)導(dǎo)致的生殖器疣(尖銳濕疣)。此外,Gardasil9還可用于預(yù)防由這9種基因型HPV導(dǎo)致的宮頸、外陰、陰道及肛門癌前病變。據(jù)估計(jì),Gardasil9疫苗所覆蓋的7種高危型HPV導(dǎo)致了約90%的宮頸癌病例及80%的宮頸高度病變(宮頸癌癌前病變定義為CIN2、CIN3和AIS),其余2種低危型HPV導(dǎo)致了約90%的生殖器疣。

在美國(guó)開展的一項(xiàng)涉及14000例女性(16-26歲)的大型研究結(jié)果表明,Gardasil 9在阻斷4種共有的HPV類型時(shí)與Gardasil[重組人乳頭狀瘤病毒四價(jià)(6,11,16和18型)疫苗]具有同等的有效性;此外,研究人員確定,Gardasil 9預(yù)防5種額外HPV類型所致癌癥的有效性高達(dá)97%。在9-15歲青少年(男性1200例,女性2800例)中開展的臨床試驗(yàn)顯示,Gardasil 9在9-15歲人群中誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答與其在16-26歲女性中誘導(dǎo)的抗體應(yīng)答類似。Gardasil 9的安全性在大約13000例男性和女性中得到了證實(shí)。

目前全球上市的HPV疫苗有二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)三種,“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類。2018年4月28日,我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)有條件批準(zhǔn)了默沙東GARDASIL 9九價(jià)HPV疫苗上市,適用于16到26歲的女性,用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。HPV疫苗是全球首個(gè)把癌癥作為適應(yīng)癥列入說(shuō)明書的疫苗。

但需要注意的是,對(duì)GARDASIL 9或四價(jià)HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用該疫苗;GARDASIL 9或四價(jià)HPV疫苗注射后有超敏反應(yīng)癥狀者,不應(yīng)再次接種本品。

2. JAMA Dermatol:科學(xué)家有望利用HPV疫苗來(lái)治療皮膚癌患者

DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.1748

鱗狀細(xì)胞癌是第二大常見類型的皮膚癌,有證據(jù)表明,人乳頭瘤病毒(HPV)在某些類型皮膚癌的發(fā)生上扮演著關(guān)鍵角色;近日,一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志JAMA Dermatology上的研究報(bào)告中,來(lái)自邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),利用HPV疫苗或能有效治療皮膚癌患者。

2年前,一名97歲的女性見到了皮膚病學(xué)家Anna Nichols教授,這位患者右腿被鱗狀細(xì)胞瘤所覆蓋,而接受手術(shù)是治療大多數(shù)皮膚癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。研究者Nichols說(shuō)道,由于機(jī)體腫瘤的尺寸和大小,這位患者并不是接受手術(shù)的候選人,同時(shí)其也并不適合進(jìn)行放射療法。2017年研究者報(bào)道過(guò)這樣一個(gè)案例,即利用HPV疫苗加德西(Gardasil)能夠降低兩名患者體內(nèi)新型基底細(xì)胞皮膚癌和鱗狀細(xì)胞皮膚癌的數(shù)量,從那以后研究者就建議,將疫苗直接注射到患者的腫瘤中作為一種非標(biāo)簽療法。

由于患者并無(wú)其他選擇,因此研究者Nichols為患者提供了這種疫苗療法,之所以被認(rèn)為是一種非標(biāo)簽療法,因?yàn)榧拥挛魇俏ㄒ槐慌鷾?zhǔn)用來(lái)預(yù)防HPV引起的宮頸癌等癌癥的疫苗。研究者認(rèn)為,他們擁有非常良好的數(shù)據(jù)來(lái)支持這種療法,因?yàn)槠渲辽俨粫?huì)對(duì)患者造成傷害,而且可能還會(huì)帶來(lái)一定效益。

研究人員首先給予患者兩針劑量的9價(jià)HPV疫苗(接種于胳膊上),兩針?lè)謩e相隔6周時(shí)間,幾周后,研究者直接向患者機(jī)體的腫瘤進(jìn)行疫苗注射,在11個(gè)月的時(shí)間里注射了四次,Nichols說(shuō)道,當(dāng)?shù)谝淮沃苯舆M(jìn)行腫瘤注射時(shí),患者機(jī)體所有的腫瘤都在11個(gè)月得到了緩解,同時(shí)疾病并未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的狀況,因此未來(lái)研究人員決定嘗試這種疫苗療法來(lái)對(duì)皮膚癌患者進(jìn)行治療,同時(shí)研究人員也希望能通過(guò)更為深入的研究來(lái)闡明其中所涉及的分子機(jī)制和原理。

3. HPV疫苗:副作用是真的嗎?接種安全嗎?

近日,多家香港醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布通告稱,接到默沙東藥廠通知,暫停供應(yīng)九價(jià)HPV疫苗。

5月23日晚間,默沙東九價(jià)HPV疫苗內(nèi)地獨(dú)家代理商重慶智飛生物發(fā)布公告,公司當(dāng)日下午收到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局簽發(fā)的默沙東九價(jià)宮頸癌疫苗《生物制品批簽發(fā)證明》。標(biāo)志著首批九價(jià)HPV疫苗可正式進(jìn)入大陸市場(chǎng)銷售。與此同時(shí),進(jìn)入大眾關(guān)注視野的還有HPV疫苗的副作用。

據(jù)日本2013年的相關(guān)報(bào)道,有30多例日本女性在接種HPV疫苗后出現(xiàn)渾身疼痛,病情經(jīng)過(guò)治療不見好轉(zhuǎn),日本厚生勞動(dòng)省因此呼吁日本民眾停止宮頸癌疫苗的注射。在HPV疫苗接種過(guò)程中,丹麥同樣出現(xiàn)了很多關(guān)于HPV疫苗副作用的報(bào)道,進(jìn)而加重了民眾對(duì)HPV疫苗的安全性疑慮。2017年,丹麥13歲女生的HPV疫苗接種率已經(jīng)下降至17%,成為北歐接種率最低的國(guó)家。

因此,在HPV疫苗再次引發(fā)輿論熱潮之時(shí),有聲音質(zhì)疑:HPV疫苗的副作用是真的嗎?接種HPV疫苗安全嗎?

臨床試驗(yàn)講事實(shí) HPV疫苗安全性高

據(jù)北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)副主任委員魏麗慧介紹,截至2008年12月31日,超過(guò)2300萬(wàn)支四價(jià)HPV疫苗已分布在美國(guó),疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)中報(bào)告11916例在接種HPV疫苗后發(fā)生不良事件,其中94%被認(rèn)為是不嚴(yán)重事件。

2017年公布的四價(jià)HPV疫苗中國(guó)臨床試驗(yàn)安全性結(jié)果表明,疫苗組全身不良事件的發(fā)生率和安慰劑組相似;局部不良事件研究中,疫苗組接種部位紅、腫、痛、硬結(jié)、瘙癢的發(fā)生率稍高于安慰劑,均為一過(guò)性癥狀,并且大多數(shù)為輕度,在較短時(shí)間內(nèi)可恢復(fù);最常見的與接種相關(guān)的不良事件為接種部位疼痛和發(fā)熱,和全球的研究結(jié)果一致。

對(duì)此,浙江省立同德醫(yī)院婦科主任呂雯在接受記者采訪時(shí)表示,HPV疫苗是經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后才批準(zhǔn)上市的,是安全的。國(guó)外報(bào)道的一些有關(guān)HPV疫苗副作用而造成癱瘓等嚴(yán)重后果的病例,是罕見現(xiàn)象。“如果因此而忽略注射HPV疫苗的作用,可謂是因噎廢食。”呂雯說(shuō)。

世界衛(wèi)生組織2017年的HPV疫苗注射指南明確指出,如果在懷孕期間無(wú)意中接種了HPV疫苗,則不必終止妊娠,如年輕女性在開始疫苗接種程序后妊娠,則所余劑次應(yīng)延后至妊娠接束后再接種。2017年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的數(shù)據(jù)表明,接種四價(jià)HPV疫苗與未接種四價(jià)HPV疫苗的懷孕婦女,兩者在主要生殖缺陷上沒有明顯區(qū)別。

在大陸獲批的四價(jià)HPV疫苗說(shuō)明書顯示,由于目前尚未進(jìn)行研究評(píng)估該疫苗對(duì)妊娠期婦女的影響,妊娠期間應(yīng)避免接種該疫苗。若女性已經(jīng)或準(zhǔn)備妊娠,建議推遲或中斷接種,妊娠期結(jié)束后再進(jìn)行接種。

北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師畢蕙認(rèn)為,關(guān)于國(guó)外HPV疫苗副作用的報(bào)道,并沒有得到世界衛(wèi)生組織的認(rèn)可。因此,依據(jù)世界衛(wèi)生組織的觀點(diǎn),HPV疫苗的安全性是有保障的,接種HPV疫苗對(duì)預(yù)防宮頸癌等疾病是有效的、安全的。“此外,所有在國(guó)內(nèi)獲批的宮頸癌疫苗,都是以中國(guó)人的臨床數(shù)據(jù)為依據(jù)的,而不是根據(jù)外國(guó)資料。正是長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察和數(shù)據(jù)分析,讓宮頸癌疫苗在面世十余年后才進(jìn)入大陸。所以,獲批的HPV疫苗對(duì)中國(guó)人有效,而且也是安全的。”

疫苗接種異常反應(yīng)很正常 需理性對(duì)待

與一般藥物一樣,疫苗也可能有副作用,接種疫苗可能會(huì)產(chǎn)生一定程度的異常反應(yīng)。我國(guó)預(yù)防接種異常反應(yīng)報(bào)告發(fā)生率顯示,卡介苗引起的淋巴結(jié)炎發(fā)生率為100~1000/100萬(wàn)劑次,麻疹/麻風(fēng)/麻腮風(fēng)疫苗引起的熱性驚厥發(fā)生率為330/100萬(wàn)劑次,全細(xì)胞百白破疫苗引起的癲癇為80~570/100萬(wàn)劑次……

據(jù)專家介紹,HPV疫苗的常見副作用包括:發(fā)生注射部位疼痛、發(fā)紅或腫脹;發(fā)熱;頭痛或感到疲倦;惡心;肌肉或關(guān)節(jié)疼痛,以上癥狀都是輕微的。也有報(bào)道在英國(guó)、瑞典、日本以及我國(guó)香港等國(guó)家和地區(qū),均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的案例。當(dāng)然,大部分接受HPV疫苗的人沒有任何副作用發(fā)生。

醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科副主任醫(yī)師李寧表示,目前,HPV疫苗相關(guān)數(shù)據(jù)主要來(lái)源國(guó)外的臨床研究,接種HPV疫苗產(chǎn)生個(gè)別的嚴(yán)重不良反應(yīng)一定是會(huì)存在的。但是,依據(jù)目前的報(bào)道,尚且不能判定有些不良反應(yīng)與HPV疫苗是否直接相關(guān)。

李寧認(rèn)為:“雖然HPV疫苗在大陸剛上市不久,需要時(shí)間和大量臨床數(shù)據(jù)才能判斷HPV疫苗在我國(guó)具體的應(yīng)用效果。但是,對(duì)于需要接種HPV疫苗保護(hù)的目標(biāo)人群而言,注射HPV疫苗能使體內(nèi)相關(guān)抗體的密度升高,對(duì)HPV感染有一定保護(hù)效果,進(jìn)而可能降低宮頸癌和癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),可以說(shuō)其利遠(yuǎn)大于弊。希望大家理智對(duì)待疫苗,不要因?yàn)橛腥顺霈F(xiàn)副作用就拒之門外,也不要因?yàn)橥耆涣私鈾C(jī)制效用原理就盲目跟風(fēng)接種,還是要結(jié)合自身情況。”

據(jù)了解,鑒于HPV疫苗此前在國(guó)外出現(xiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也將會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì),對(duì)疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)督檢查,做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作,確保公眾接種安全。

接種有必要 正規(guī)有保障

有觀點(diǎn)認(rèn)為,攜帶宮頸癌致癌基因的人群可以接種HPV疫苗,可以達(dá)到較好的防范作用,沒有攜帶相關(guān)基因的人群可以不接種,經(jīng)濟(jì)安全。

對(duì)此,呂雯表示,此觀點(diǎn)從某種意義上來(lái)講是比較經(jīng)濟(jì)和正確的。但是,現(xiàn)階段,基因檢測(cè)并沒有在普通老百姓中普及,或者說(shuō)達(dá)到全民基因篩查的條件還需要時(shí)間。這段時(shí)間內(nèi),我們不能“坐以待斃”“干等著”,畢竟HPV疫苗對(duì)宮頸癌的預(yù)防是有一定作用的,所以還是應(yīng)該鼓勵(lì)適宜人群接種HPV疫苗。

記者采訪了一位HPV疫苗的接種者。2017年,吳女士于香港注射HPV九價(jià)疫苗。在醫(yī)院里注射HPV疫苗前,醫(yī)院護(hù)士曾詢問(wèn)吳女士是否處于生理期以及近一年是否計(jì)劃懷孕生育等問(wèn)題,并沒有告知其注射疫苗可能發(fā)生的異常反應(yīng)。

我國(guó)《疫苗流通與預(yù)防接種管理?xiàng)l例》明確規(guī)定,醫(yī)療衛(wèi)生人員在實(shí)施接種前,應(yīng)當(dāng)告知受種者或者其監(jiān)護(hù)人,所接種疫苗的品種、作用、禁忌、不良反應(yīng)以及注意事項(xiàng),詢問(wèn)受種者的健康狀況以及是否有接種禁忌等情況,并如實(shí)記錄告知和詢問(wèn)情況。

畢蕙告訴記者,HPV疫苗從最初上市到現(xiàn)在僅十余年,這十余年內(nèi),HPV疫苗的保護(hù)力是可見的。我國(guó)疫苗注射相關(guān)制度明確規(guī)定,疫苗注射后應(yīng)觀察一定時(shí)間,在此過(guò)程中如有問(wèn)題,隨時(shí)會(huì)有相應(yīng)機(jī)構(gòu)接受反饋?zhàn)龀黾皶r(shí)處理。“因此,建議大家去正規(guī)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受正規(guī)的HPV疫苗注射。”畢蕙說(shuō)道。

聲音:

網(wǎng)友A:有人說(shuō)每種藥物都有副作用,不能因?yàn)楦弊饔镁屯耆芙^。我同意這個(gè)觀點(diǎn),但是和其它藥物不同,目前這款疫苗對(duì)于哪些特定人群會(huì)有哪些嚴(yán)重副作用,官方還是比較模糊的,我無(wú)法判斷我是否在其列。保險(xiǎn)起見,我還是持續(xù)觀望。

網(wǎng)友B:HPV疫苗十多年前就在國(guó)外上市了,臨床效果也是很好的,我肯定會(huì)去接種,畢竟副作用是小概率事件。

網(wǎng)友C:我終于等到九價(jià)疫苗在內(nèi)地上市了,去正規(guī)醫(yī)院接種應(yīng)該有保障,不怕什么副作用。

4. HPV疫苗又一新用途 治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌

近年來(lái),已有一些科學(xué)證據(jù)表明,人類乳頭狀瘤病毒(HPV)在某些類型皮膚癌的發(fā)生中起著一定的作用,包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌,這是第二種最常見的皮膚癌。

近日,發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志 皮膚病學(xué)》(JAMA Dermatology)上的一份病例報(bào)告顯示,默沙東的HPV疫苗Gardasil(加衛(wèi)苗)在治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌方面具有顯著的療效,瘤內(nèi)注射疫苗11個(gè)月后,所有腫瘤都消失了,包括那些沒有注射疫苗的腫瘤。

這份病例報(bào)告中的故事是這樣的:2年前,美國(guó)邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心的皮膚科醫(yī)生Anna Nichols博士接診了一位右小腿遍布皮膚鱗狀細(xì)胞癌的97歲高齡婦女。

目前,外科手術(shù)是大多數(shù)皮膚癌患者的臨床護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而,經(jīng)過(guò)檢查后,Anna Nichols博士表示,這例患者腿部的腫瘤數(shù)量很多,并不適合外科手術(shù),也不適合化療。

在2017年,Anna Nichols博士的一份病例報(bào)告顯示,HPV疫苗加衛(wèi)苗(Gardasil)減少了2例患者的新發(fā)基底細(xì)胞和鱗狀皮膚細(xì)胞癌的數(shù)量。邁阿密大學(xué)的志愿教員Tim Ioannides博士建議,對(duì)這位97歲高齡患者也使用加衛(wèi)苗,直接注射到腫瘤內(nèi)。

由于這例患者確實(shí)沒有其他治療選擇,Nichols博士就給她進(jìn)行了瘤內(nèi)注射加衛(wèi)苗。這種做法被認(rèn)為是“標(biāo)簽外”用藥,因?yàn)榧有l(wèi)苗僅被批準(zhǔn)用于預(yù)防由HPV引起的宮頸、肛門、外陰和陰道癌。

Anna Nichols博士首先在患者的腿部腫瘤內(nèi)注射了2針9價(jià)加衛(wèi)苗(Gardasil 9,9價(jià)重組人乳頭狀瘤病毒疫苗),每次間隔6周。幾周后,又向患者腿部的多個(gè)但不是全部的腫瘤內(nèi)注射了疫苗。在11個(gè)月治療期間總共進(jìn)行了4次瘤內(nèi)直接注射疫苗。

奇跡發(fā)生了,在首次直接瘤內(nèi)注射疫苗后的11個(gè)月內(nèi),患者腿部的所有腫瘤都消失了,包括沒有進(jìn)行瘤內(nèi)注射疫苗的腫瘤。自首次開始治療以來(lái)到現(xiàn)在,已經(jīng)有24個(gè)月了。

Tim Ioannides博士表示,最初我們只是有一個(gè)非常合理的期望,認(rèn)為疫苗至少不會(huì)對(duì)病人造成傷害,并有可能帶來(lái)一些好處。結(jié)果是,加衛(wèi)苗在這樣一個(gè)晚期皮膚癌患者身上獲得了如此好的效果,完全超出了我們的預(yù)料。

患者本人也表示,醫(yī)生們最初只是決定嘗試一下,結(jié)果真的起作用了,加衛(wèi)苗殺死了所有的腫瘤。現(xiàn)在,這位患者正在期待著今年秋天慶祝她的第100歲生日。

Gardasil:全球最暢銷的HPV疫苗

Gardasil是由默沙東研制的一款HPV疫苗。與任何已上市HPV疫苗相比,Gardasil 9覆蓋了數(shù)量最多的HPV類型,繼16型和18型HPV之后,該疫苗所涵蓋的額外5種HPV類型是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致宮頸癌的最常見類型,7種高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58)導(dǎo)致了約90%的宮頸癌病例以及約80%的宮頸高度病變(宮頸癌前病變,定義為CIN2、CIN3和AIS),這7種HPV也導(dǎo)致了90%的HPV相關(guān)外陰癌癥、85%的HPV相關(guān)陰道癌、90%的HPV相關(guān)肛門癌。其余2種低危型HPV(11、16)導(dǎo)致了約90%的生殖器疣。此外,大約50%的低度宮頸癌癌變(CIN1)是由Gardasil 9疫苗中所涵蓋的9種HPV類型引起。

在美國(guó),Gardasil 9適用于9-26歲的女性,預(yù)防7種高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58)引起的宮頸、外陰、陰道、肛門癌癥,預(yù)防有2種低危型HPV(6、11)引起的生殖器疣。此外,Gardasil 9也適用于9-26歲的男性,預(yù)防7種高危型HPV(16、18、31、33、45、52、58)引起的肛門癌,預(yù)防由2種低危型HPV(6、11)引起的生殖器疣,預(yù)防由9種HPV(6、11、16、18、31、33、45、52、58)引起的癌前病變或異常增生病變。

截至目前,Gardasil 9已獲全球70多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。今年6月,美國(guó)FDA已受理Gardasil 9的一份補(bǔ)充申請(qǐng)并授予了優(yōu)先審查資格,該申請(qǐng)旨在擴(kuò)大Gardasil 9的年齡適應(yīng)癥,用于27-45歲的男性和女性,預(yù)防由該疫苗所涵蓋的9種HPV類型引起的某些癌癥和疾病。

近日,EvaluatePharma發(fā)布報(bào)告《World Preview 2018, Outlook to 2024》預(yù)測(cè),加衛(wèi)苗在2024年將成為全球第二大最暢銷疫苗,銷售額將高達(dá)32.79億美元。

5. JAMA Dermatol:HPV疫苗還能夠治療癌癥?醫(yī)生用HPV疫苗成功消除一名97歲女性的皮膚癌

doi:10.1001/jamadermatol.2018.1748

根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表在《JAMA Dermatology》上的新研究,9價(jià)人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗可能是患無(wú)法手術(shù)切除的皮膚鱗狀細(xì)胞癌病人的治療選擇。

一名97歲的女性病人患上了多處皮膚鱗狀細(xì)胞癌,她的醫(yī)生、邁阿密大學(xué)希爾維斯特癌癥中心的Anna Nichols博士根據(jù)她的直覺,嘗試了一種非正常的方法:她給這個(gè)病人的每個(gè)腫瘤部位注射了HPV疫苗加德西。令人驚訝的是,所有的腫瘤竟然快速地完全消失了。

Nichols首先給病人的手臂注射了兩次疫苗,幾周后剩下的疫苗直接注射到其他腫瘤部位,治療分四次完成,前后花費(fèi)了11個(gè)月。在第一次瘤內(nèi)注射疫苗之后一年內(nèi),所有接受治療的腫瘤都消失了。更重要的是,治療兩年后皮膚癌沒再?gòu)?fù)發(fā)。

“我們對(duì)于所有的腫瘤都消失了也感到很驚訝。”Nichols說(shuō)道。“甚至沒有注射疫苗的腫瘤也消失了。這是前所未見的現(xiàn)象。” Nichols表示其中當(dāng)然還存在許多的問(wèn)題,還需要設(shè)計(jì)更多的測(cè)試再次確認(rèn)疫苗對(duì)皮膚鱗狀細(xì)胞癌病人的療效。同時(shí)還不清楚疫苗是否對(duì)其他類型的腫瘤也會(huì)有相似的效果。但是Nichols相信HPV疫苗也將會(huì)是傳統(tǒng)療法無(wú)法治療的癌癥病人的一個(gè)選項(xiàng)。該病例報(bào)告的兩名合作者披露了一項(xiàng)正在申請(qǐng)的HPV疫苗的專利。

6. HPV疫苗接種年齡的中國(guó)特色 是科學(xué)結(jié)論還是市場(chǎng)決策

總理對(duì)HPV疫苗的關(guān)切讓大家看到了遲來(lái)十年的希望:中國(guó)女性終于與世界同步,能用上全部3種HPV疫苗。但是,3種疫苗在中國(guó)的規(guī)定接種年齡與國(guó)外存在差異。那么,到底什么年齡該打哪種疫苗,對(duì)26歲以上女性的保護(hù)效力真的得到證實(shí)了嗎?售價(jià)1298元/支的9價(jià)HPV疫苗又是否如其定價(jià)一樣?

本文試圖呈現(xiàn)這種差異背后的科學(xué)證據(jù)和非科學(xué)決策。同時(shí),期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ),以公眾需要為目的,開發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品。

公認(rèn):免疫效果最佳年齡9-14歲

HPV疫苗接種的最佳時(shí)機(jī)是發(fā)生性行為之前,即首次暴露于HPV感染之前。因此,青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)中,GSK采用3個(gè)臨床試驗(yàn),在1275名女孩中驗(yàn)證了二價(jià)HPV疫苗(2vHPV)對(duì)9-14歲年齡組的保護(hù)效力,證實(shí)其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力,且抗體保護(hù)水平是后者的2倍以上[1] 。同樣,默沙東也驗(yàn)證了四價(jià)HPV疫苗(4vHPV)和九價(jià)HPV疫苗(9vHPV)對(duì)9-15歲女性的保護(hù)率不低于16-26歲群體,抗體水平同樣是后者的2倍[2] 。

因此,美國(guó)疾控中心(CDC)推薦接種對(duì)象是11-12歲女孩和男孩,可從9歲開始,并由醫(yī)保和兒童疫苗項(xiàng)目負(fù)擔(dān)疫苗費(fèi)用。WHO也做出推薦,HPV疫苗的免疫規(guī)劃應(yīng)優(yōu)先接種未發(fā)生過(guò)性行為的9-14歲青春期前女性,當(dāng)這一群體的免疫接種需求得到滿足后,才應(yīng)考慮為15歲及以上女性和男性接種。對(duì)于這一群體的優(yōu)先免疫,能夠帶來(lái)良好的群體免疫效應(yīng),同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護(hù),社會(huì)效益最大。

未知:26歲以上保護(hù)效力存在差異

各個(gè)國(guó)家和機(jī)構(gòu)對(duì)適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異,這是因?yàn)閮杉乙呙缟a(chǎn)企業(yè)在全球各國(guó)開展的臨床試驗(yàn)所針對(duì)的年齡組并不相同。

三種疫苗在美國(guó)獲批的適用年齡是9-26歲。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] 。同樣,在美國(guó)說(shuō)明書中,默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對(duì)HPV16/18導(dǎo)致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異(見圖1);9vHPV沒有進(jìn)行該年齡組的臨床試驗(yàn)[2]。截至目前,美國(guó)FDA沒有批準(zhǔn)任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用。

相反地,在中國(guó)進(jìn)行的4vHPV臨床試驗(yàn)結(jié)果證明其在中國(guó)20-45歲女性中對(duì)HPV16/18相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN2+)的保護(hù)效力達(dá)到100%[4] 。有趣的是,在4vHPV的中國(guó)說(shuō)明書中呈現(xiàn)的國(guó)外臨床試驗(yàn)中,僅有一項(xiàng)針對(duì)27-45歲年齡組的III期試驗(yàn),結(jié)果是“目前尚未證實(shí)本品在27-45歲的女性中預(yù)防HPV16和18相關(guān)的CIN2/3(宮頸癌前病變)、AIS(原位腺癌)或?qū)m頸癌的有效性”。

截止目前,歐盟絕大多數(shù)國(guó)家將15歲以下群體納入了國(guó)家免疫規(guī)劃,僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補(bǔ)種(表1)。這很可能是基于HPV疫苗對(duì)于26歲以上人群保護(hù)效力的不確定性。

錯(cuò)位1:同樣的疫苗,不同的受眾?

目前的三種疫苗均被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于15歲以下青少年,這有賴于良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在全球來(lái)看,青少年也是各國(guó)接種HPV疫苗的首要群體,并被WHO推薦。然而,在中國(guó)已經(jīng)獲批的三支進(jìn)口疫苗中,僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組,默沙東的兩種疫苗均無(wú)針對(duì)中國(guó)低年齡組女性的臨床試驗(yàn)。

中國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果證明,GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍,默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍,均與全球試驗(yàn)結(jié)果一致。默沙東并未在中國(guó)開展驗(yàn)證對(duì)20歲以下年齡組保護(hù)效力的臨床試驗(yàn),其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國(guó)人群中的免疫原性數(shù)據(jù)有限,針對(duì)9-19歲女孩的中國(guó)臨床數(shù)據(jù)有限),9vHPV適用于16-26歲女性 (無(wú)中國(guó)臨床數(shù)據(jù))。

中國(guó)三個(gè)大規(guī)模流行病學(xué)研究得出的一致結(jié)論是:中國(guó)女性HPV感染高發(fā)年齡為15-25歲[6-8]。這與WHO的立場(chǎng)文件所述一致:HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] 。相應(yīng)地,HPV感染等引發(fā)的宮頸癌在中國(guó)30-44歲女性中高居新發(fā)惡性腫瘤第二位(28.2%) [10]。從感染HPV到引發(fā)癌前病變,再到宮頸癌,這個(gè)過(guò)程通常需要10多年時(shí)間。因此,要預(yù)防青少年女性持續(xù)的HPV感染和中年女性宮頸癌發(fā)生,15歲前接種HPV疫苗是極為必要的。

比起25歲以上人群,青少年對(duì)疫苗的反應(yīng)更好、保護(hù)效力更強(qiáng)、需求更迫切、性價(jià)比更高。那么,有了如此堅(jiān)實(shí)的科學(xué)數(shù)據(jù)和巨大的需求,為什么僅有一種疫苗在中國(guó)選擇了青少年作為接種群體呢?

錯(cuò)位2:同樣的疫苗,不同的免疫程序?

雖然達(dá)到預(yù)防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知,但從已有的全球免疫原性數(shù)據(jù)來(lái)看,2劑次免疫程序?yàn)?-14歲女孩提供的保護(hù)與3劑次對(duì)16-26歲的保護(hù)相當(dāng)(圖3)。英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、香港等國(guó)家和地區(qū)也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針,即可產(chǎn)生相同的免疫效果。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場(chǎng)文件,并批準(zhǔn)了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預(yù)認(rèn)證。

三年過(guò)去,全球已經(jīng)推廣青少年2劑次接種以后,中國(guó)本應(yīng)少走彎路,直接試驗(yàn)最新的免疫程序。然而,中國(guó)再一次沒能追上這一步伐——GSK沒有在中國(guó)開展2劑次的臨床試驗(yàn),而默沙東的兩支疫苗,如前所述,沒有在中國(guó)覆蓋青少年群體。等了十年的疫苗終于來(lái)了,卻只能按照舊有的程序接種;本就價(jià)格不菲的疫苗,中國(guó)女孩們又為何要多挨一針呢?

結(jié)語(yǔ):科學(xué)滿足需求,需求贏得市場(chǎng)

9價(jià)疫苗獲批的火箭速度,帶給中國(guó)女性更多守護(hù)健康的工具。但我們更需要合理的接種策略來(lái)讓這些工具發(fā)揮最大的效用。接種年齡范圍應(yīng)該是科學(xué)試驗(yàn)證實(shí)的選擇,更應(yīng)該以公眾健康的需求為首要目標(biāo)。

誠(chéng)然,中青年女性的支付能力更強(qiáng),自我健康意識(shí)更強(qiáng),市場(chǎng)更大;而同樣的人群接種,3針的價(jià)格比2針更高。但是,當(dāng)我們的藥品監(jiān)管者能夠探測(cè)到公共衛(wèi)生的需求去合理引導(dǎo)研發(fā),當(dāng)我們的公共衛(wèi)生部門能夠強(qiáng)有力地向公眾進(jìn)行科學(xué)宣教去引導(dǎo)合理接種,當(dāng)我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性價(jià)比,從而更加合理地用全方位的手段保護(hù)自己的健康,到那時(shí),我們是不是就可以用真正的健康需求來(lái)指引疫苗的研發(fā)呢?

好在,幾家國(guó)內(nèi)HPV疫苗廠家已經(jīng)積極開展了青少年組的臨床試驗(yàn),國(guó)產(chǎn)HPV疫苗將為中國(guó)青少年提供更多的選擇和強(qiáng)大的保護(hù),其價(jià)格也有望因多家競(jìng)爭(zhēng)而降低。期待后續(xù)的HPV疫苗廠家能夠真正以科學(xué)試驗(yàn)為基礎(chǔ),以公眾需要為目的,開發(fā)出真正滿足公眾迫切需求的產(chǎn)品,贏得最需要它們的那一片市場(chǎng)。

7. CMAJ:研究表明HPV疫苗與自身免疫紊亂并無(wú)聯(lián)系

DOI: 10.1503/cmaj.170871

一項(xiàng)最近發(fā)表在CMAJ(加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)期刊)的新研究發(fā)現(xiàn),接受了四價(jià)人乳頭瘤病毒(HPV4)疫苗注射的女孩的自身免疫紊亂的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加。這為該疫苗的安全性增添了證據(jù)。

人乳頭瘤病毒是全世界最常見的性傳播疾病。影響了55%-75%性活躍人群。HPV4疫苗能有效防護(hù)90%能造成宮頸癌和直腸癌的菌株。雖然已有研究表明了該疫苗的安全性,但關(guān)于該疫苗與自身免疫疾病的可能聯(lián)系仍然有人擔(dān)心。

"盡管HPV4疫苗已在現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境中表現(xiàn)出了有效性,但關(guān)于對(duì)其安全性的擔(dān)心卻持續(xù)存在。考慮到這些問(wèn)題,我們便想要研究HPV4疫苗,因?yàn)樗诎泊舐允∈怯尚at(yī)免費(fèi)提供給所有八年級(jí)女孩的。" 該研究作者、臨床評(píng)估科學(xué)研究所(ICES)高級(jí)科學(xué)家、安大略省公共衛(wèi)生局Jeffrey Kwong博士說(shuō)。

為了確定HV4疫苗是否會(huì)引起自身免疫疾病比如紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化,研究者們對(duì)安大略省290939名年齡在12至17歲、在2007至2013年適于接種疫苗的女孩進(jìn)行分析。在180819名于學(xué)校診所接種了疫苗(品牌:加德西和默克)的女孩中,有681名在接種后的一周至兩個(gè)月內(nèi)被診斷出了自身免疫疾病。這一發(fā)病率與該年齡段的大眾發(fā)病率水平相一致。

"這些發(fā)現(xiàn)為HPV4的安全性增加了證據(jù),應(yīng)當(dāng)使父母和醫(yī)療提供者們安心。" 多倫多大學(xué)Leslie Dan藥學(xué)院的 Linda Lévesque博士說(shuō)。

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