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成長的煩惱:CRISPR基本安全性引隱憂

中國虎網(wǎng) 2018/8/13 0:00:00 來源: 未知

在僅六年的時間里,CRISPR基因編輯已經(jīng)歷了一系列爭議,包括引人注目的專利糾紛和對人類胚胎進行編輯引發(fā)的激烈倫理爭論。最近,對這種DNA編輯工具基本安全性的擔憂使得人們懷疑它精確地永久性修復遺傳病的潛力。

通常,在小鼠或人類細胞系中進行的臨床前研究中提出的安全性問題并未獲得如此快速和廣泛的媒體報道,更不用說公司股票的兩位數(shù)下降了。但這正是CRISPR領(lǐng)域三大主要參與者---Crispr治療公司(Crispr Therapeutics)、Editas醫(yī)學公司(Editas Medicine)和Intellia治療公司(Intellia Therapeutics)---所面臨的反復出現(xiàn)的情景。

CRISPR基因編輯利用酶Cas9(藍綠色)和向?qū)NA(紫紅色)在這個經(jīng)過編程的向?qū)NA確定的位點上切割DNA(綠色)。圖片來自MOLEKUUL/Science Source。

最近的事件發(fā)生在今年的6月11日,當時發(fā)表在Nature Medicine上的兩篇論文證實除非蛋白p53受到破壞或缺失,不然兩種細胞系經(jīng)常不受CRISPR基因編輯的影響。鑒于缺乏p53的細胞很容易發(fā)生癌變,因此這兩篇論文提醒道,在人體治療中使用經(jīng)過CRISPR編輯的細胞之前,應該篩選它們是否具有功能性的p53。這三家公司沒有開發(fā)與這兩篇論文中測試的細胞相關(guān)的療法,但是一旦新聞報道將癌癥與CRISPR關(guān)聯(lián)起來,這三家公司總共就損失了數(shù)億美元。

Intellia治療公司創(chuàng)新科學高級副總裁Thomas Barnes說,“對我而言,這兩篇論文本質(zhì)上是一個技術(shù)性的警示故事”,但是在新聞報道中,“我讀到的內(nèi)容是"CRISP導致癌癥"。”

Intellia治療公司董事會成員、阿特拉斯風險投資公司(Atlas Venture)合伙人Jean-François Formela說,“市場對此作出的反應與25年前對基因治療作出的反應差不多。”

對于任何導致DNA斷裂的療法來說,癌癥一直是一個潛在的關(guān)注點,而將首次在人體中進行測試的傳統(tǒng)形式的CRISPR就會導致DNA斷裂。一種被稱為Cas9的酶在向?qū)NA(gRNA)確定的特定位點上切割DNA雙鏈螺旋。科學家們設(shè)計gRNA旨在最大限度地減少脫靶切割和不想要的切割,但總是存在可能發(fā)生額外切割的風險。“一次脫靶切割并不等于癌癥。”但隨著脫靶切割的數(shù)量在增加,破壞重要的抗癌基因(如p53基因)的幾率也在增加。

在第一篇論文中,來自瑞典卡羅林斯卡研究所的Bernhard Schmierer及其同事們注意到相比于實驗室培養(yǎng)的正常人細胞,CRISPR基因編輯在癌細胞中更頻繁地發(fā)揮作用。Schmierer說,“這一發(fā)現(xiàn)或多或少具有偶然性。”

為了解釋其中的原因,Schmierer團隊研究了通常在人眼中發(fā)現(xiàn)的細胞,即視網(wǎng)膜色素上皮細胞,不過這些細胞經(jīng)基因改造后發(fā)生永生化,這是一種在實驗室研究中讓細胞無限制增殖的常見做法。這些研究人員發(fā)現(xiàn)除非這些細胞缺乏功能性的p53,不然CRISPR在對它們進行編輯時表現(xiàn)比較糟糕(Nature Medicine, doi:10.1038/s41591-018-0049-z)。

蛋白p53以其在啟動斷裂基因的DNA修復中的作用而廣為人所知,這讓它獲得了“基因組衛(wèi)士”的綽號。Schmierer推斷鑒于p53阻止CRISPR在他的團隊使用的大部分細胞中高效地發(fā)揮作用,科學家們可能會在他們的實驗和治療中無意中地使用了經(jīng)過基因編輯的但缺乏p53的細胞。雖然這并不意味著癌癥會產(chǎn)生,但它看起來非常像一顆滴答作響的定時炸彈。

在第二篇論文中,美國諾華公司的Ajamete Kaykas及其領(lǐng)導的一個團隊研究得出了關(guān)于p53的相同結(jié)論,不過這次是在人多能性干細胞中取得的。Kaykas拒絕就這些結(jié)果對在其他細胞類型中進行CRISPR基因編輯意味著什么發(fā)表評論,但他表示諾華公司當前尚未利用多能性干細胞開展任何基于CRISPR的療法。

其他人也在淡化這些研究結(jié)果的重要性。Intellia治療公司的Barnes說,“我們不會在這些細胞上開展這方面的研究,因此故事到此結(jié)束。”Crispr治療公司首席執(zhí)行官Sam Kulkarni對此表示贊同。他說,“我想不出這會與如今的應用相關(guān),但是在未來,它可能是這樣子的。”

有些人對僅根據(jù)這個快速發(fā)展的領(lǐng)域的兩篇論文作出結(jié)論感到擔心。在美國加州大學伯克利分校研究CRISPR的Jacob Corn說,“我們一直都在尋找導致癌癥產(chǎn)生的可能性。”到目前為止,他還沒有發(fā)現(xiàn)任何這方面的暗示,而且他認為這兩篇新的論文并不是對治療的警示。他自己的實驗室已觀察到在具有功能性p53的細胞中進行了高效地編輯,而在缺乏p53的細胞中進行了較差地編輯---這剛好與這兩篇論文的結(jié)果相反。“因此,p53可作為一種預測因子,但是它很可能并不是唯一的預測因子。DNA修復是比較復雜的。”

就這一點而言,Kulkarni已習慣了對CRISPR安全問題的短暫炒作。“我們每六個月左右就會遇見一次這樣的炒作。”

故事開始于2017年5月,當時一篇發(fā)表在Nature Methods期刊上的論文提出Cas9在實驗室小鼠的整個基因組中進行了無關(guān)的切割,這意味著CRISPR遠沒有許多人聲稱的那樣精確。幾個月后,Editas醫(yī)學公司、Intellia治療公司和幾位科研機構(gòu)的科學家利用他們自己的論文進行反擊,質(zhì)疑這篇論文中的結(jié)果。隨著又有其他的報告指出所謂的脫靶切割實際上是由于這些小鼠的自然遺傳變異,今年3月30日,這篇論文被撤回了。

今年1月,美國斯坦福大學干細胞生物學家Matthew Porteus在預印本服務器bioRxiv上發(fā)表了一篇論文,指出一些人可能事先就存在針對源自細菌的Cas9的免疫力。該論文導致媒體報道這提示著CRISPR可能不適用于人類,因此CRISPR相關(guān)公司的股票可能是毫無價值的。

同樣地,這些CRISPR相關(guān)公司指出它們開展的實驗有所不同。比如,Intellia治療公司的最先進程序?qū)⒗肅RISPR對肝細胞中的基因進行編輯。免疫系統(tǒng)將Cas9識別為外來物并對整個肝臟發(fā)起快速致命的攻擊是非常糟糕的情形。Barnes說,“你可以列出理論上存在的問題”,但是Intellia治療公司已經(jīng)在小鼠、大鼠和非人類靈長類動物身上開展過這樣的實驗。他說,“這根本不會發(fā)生。”

Sangamo治療公司(Sangamo Therapeutics)是一家使用一種不同的被稱作鋅指核酸酶(zinc finger nuclease, ZFN)的基因編輯系統(tǒng)的公司,也目睹它的股票在癌癥恐慌新聞中下降。該公司首席執(zhí)行官Sandy Macrae說,“我們與CRISPR在不好的事情上捆綁在一起,但是當CRISPR方面的好新聞出現(xiàn)時,我們很少捆綁在一起。”

與CRISPR一樣,鋅指核酸酶基因編輯會在DNA中產(chǎn)生雙鏈斷裂。Sangamo治療公司已在104名感染上HIV病毒的人體內(nèi)進行了鋅指核酸酶測試,而且最近在4名患上亨特綜合征(Hunter syndrome)的人體內(nèi)進行了測試。到目前為止,沒有任何不良影響的跡象出現(xiàn)。

Macrae說,“至少在最初階段,基因組編輯僅當疾病負擔與這種迄今為止仍不清除的風險相平衡時才能開展。”對諸如HIV感染或癌癥之類的嚴重疾病而言,人們可能很難區(qū)分疾病的自然進展或治療的意外副作用。

CRISPR恐慌可能遠未結(jié)束。斯坦福大學的Porteus說,“如今肯定有一種學術(shù)和新聞上的動機存在以至于這一過程很可能在未來重復發(fā)生。”比如,利用CRISPR開展的未受到監(jiān)管的臨床試驗正在中國進行,并且Crispr治療公司計劃在美國開展的臨床試驗已被美國食品藥物管理局(FDA)在未給出任何解釋的情形下暫時推遲。公眾擔心對生殖細胞系進行的基因編輯會將基因變化傳遞給后代---這也是基因編輯公司堅決反對的---可能繼續(xù)讓CRISPR成為一個爭議的主題。

隨著這三家CRISPR相關(guān)公司利用CRISPR開展的首批臨床試驗在明年推出,它們也將面臨著嚴格的審查。

阿特拉斯風險投資公司(Atlas Venture)的Formela說,“很多這些常人難以理解的、仍有待驗證的與假設(shè)相關(guān)的論文可能讓人們興奮24小時。但是最終真正重要的是臨床數(shù)據(jù)。”

原標題:CRISPR成長的煩惱?破解CRISPR引發(fā)的癌癥恐慌

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參考文獻:

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Robert J. Ihry, Kathleen A. Worringer, Max R. Salick et al. p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells. Nature Medicine, 24:939–946 (2018), doi:10.1038/s41591-018-0050-6

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