當(dāng)我國(guó)成為世界貿(mào)易組織（WTO）成員之一后，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的壓力劇增，世界技術(shù)保護(hù)和技術(shù)創(chuàng)新的競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，國(guó)外專利保護(hù)期內(nèi)的藥品不能再隨意仿制。這給我國(guó)合成新藥的研究帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，同時(shí)也帶來(lái)了新的機(jī)遇。 面對(duì)藥品專利保護(hù)的壓力，國(guó)內(nèi)一些人士認(rèn)為中國(guó)新藥創(chuàng)新的出路在于挖掘中藥潛力，發(fā)展中藥現(xiàn)代化技術(shù)。似乎合成新藥已不再符合中國(guó)國(guó)情了。誠(chéng)然，現(xiàn)代生物技術(shù)、基因工程技術(shù)和中藥現(xiàn)代化技術(shù)的迅速發(fā)展必定會(huì)為新藥的發(fā)現(xiàn)打開(kāi)一片新天地。但目前仍然作為臨床應(yīng)用的主體藥物——化學(xué)合成藥物的新藥研究開(kāi)發(fā)也不容忽視。 在我國(guó)的藥物創(chuàng)新歷史上，我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的化學(xué)合成新藥品種基本為零。我國(guó)合成創(chuàng)新藥物的現(xiàn)狀極為嚴(yán)峻，難怪眾多學(xué)者已對(duì)我國(guó)化學(xué)合成創(chuàng)新藥物的研究前景持消積態(tài)度。 1　我國(guó)化學(xué)藥物生產(chǎn)現(xiàn)狀 自改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展速度加快，以每年約20％的發(fā)展速度遞增，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值由1978年的64億元增加到2000年的2 330億元。我國(guó)大中小規(guī)模的化學(xué)制藥廠4 000余家，可以生產(chǎn)24大類原料藥1 400余種，制劑4 000余種。我國(guó)的化學(xué)藥物品種比較齊全，可滿足臨床需要，原料藥出口在國(guó)際市場(chǎng)也占到了相當(dāng)?shù)谋戎亍５c發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)的醫(yī)藥總產(chǎn)值還相當(dāng)?shù)停酱l(fā)展。 2　化學(xué)合成藥物研究的現(xiàn)狀 2.1　科研經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重不足　醫(yī)藥工業(yè)規(guī)模太小，中小企業(yè)居多，大多企業(yè)無(wú)優(yōu)勢(shì)品種，生產(chǎn)利潤(rùn)低微，一般掙扎在盈虧平衡線上。因此根本無(wú)力創(chuàng)建自己的研發(fā)體系。大多數(shù)企業(yè)由于資金不足，連基本科研儀器也很難配齊，儀器落后，技術(shù)落后，根本不具備仿制國(guó)外專利藥品的能力。 2.2　科研人才水平低，創(chuàng)新人才匱乏　大專院校，科研院所和一些較大的醫(yī)藥企業(yè)盡管有自己的研發(fā)體系，也致力于合成新藥的研究。但在化學(xué)合成藥物的研究上，幾乎全部走仿制國(guó)外專利藥品（到期和未到期的）之路。筆者作為陜西省新藥審評(píng)委員也曾審評(píng)國(guó)內(nèi)一些大專院校科研院所和企業(yè)研究所申報(bào)的新藥，他們采用的合成路線和制備工藝幾乎是100％地照抄國(guó)外專利說(shuō)明書(shū)中的內(nèi)容，無(wú)一絲一毫的創(chuàng)新研究可言。而且連最起碼的外文文獻(xiàn)資料檢索也是貧乏得可憐，大多藥理、毒理、臨床研究資料唯一來(lái)源也是國(guó)外的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 2.3　合成藥物研究選題立項(xiàng)水平差，重復(fù)審報(bào)頻率高　大多醫(yī)藥研究單位選題能力差，只要有某一研究單位在國(guó)內(nèi)首家申報(bào)合成藥物新品種，只要臨床前的研究資料一上報(bào)，則有數(shù)家單位蜂擁而上，爭(zhēng)先恐后申報(bào)，導(dǎo)致即使是仿制新藥也是一上市就陷于殘酷的競(jìng)爭(zhēng)之中。 2.4　制劑研制水平低　劑型單一，技術(shù)落后，輔料品種數(shù)量和質(zhì)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外先進(jìn)企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)力差，難以進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。而先進(jìn)國(guó)家的醫(yī)藥總產(chǎn)值則主要來(lái)源其制劑產(chǎn)品的全球銷售。 3　世界合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì) 當(dāng)前世界合成創(chuàng)新藥物研究的基本現(xiàn)狀是這樣的，隨著合成藥物各大類別的系列產(chǎn)品陸續(xù)上市，發(fā)現(xiàn)新的藥物單體化合物的速度在減緩，研究開(kāi)發(fā)費(fèi)用越來(lái)越高，世界藥品研究開(kāi)發(fā)的年費(fèi)用業(yè)已超過(guò)400億美元，比1982年的54億美元上升了8倍。英國(guó)國(guó)際藥品研究中心報(bào)告1988/98年的10a時(shí)間，世界市場(chǎng)上上市了460種新分子本體，而最少的數(shù)字出現(xiàn)在1998年，只有35種新分子本體上市。而且近兩年新分子本體上市的數(shù)目繼續(xù)在減少。在近年上市的新產(chǎn)品種中，抗感染藥物、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，抗癌藥物占主導(dǎo)地位。 由于發(fā)現(xiàn)藥物新分子本體的難度越來(lái)越大，世界各大制藥公司藥物研究機(jī)構(gòu)均加大投資力度，發(fā)展高新技術(shù)，借助于高新技術(shù)尋找新的藥物新分子本體，以下是世界合成藥物創(chuàng)新研究的發(fā)展趨勢(shì)。 3.1　通過(guò)利用分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、電子學(xué)、波譜學(xué)、化學(xué)、基因重組、分子克隆、計(jì)算機(jī)（圖形，計(jì)算，檢索和處理技術(shù)）等技術(shù)，研究治療靶點(diǎn)的生物靶分子的結(jié)構(gòu)和功能，在此基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)現(xiàn)有某些藥物小分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或設(shè)計(jì)新的藥物小分子，并研究生物靶分子與藥物小分子之間的相互作用，對(duì)這些修飾的或創(chuàng)新的藥物小分子進(jìn)行有目的篩選，從而發(fā)現(xiàn)新藥，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的研究。 3.2　利用組合化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)新藥。與傳統(tǒng)的化學(xué)合成相比較，組合化學(xué)合成能夠?qū)衔顰1～An與化合物B1～Bn的每一種組合提供結(jié)合的可能，利用可靠的化學(xué)反應(yīng)以及簡(jiǎn)單的純化技術(shù)(如固相化反應(yīng)技術(shù))系統(tǒng)地反復(fù)地微量地制備出不同組合的化合物，建立具有多樣性的化合物質(zhì)庫(kù)，然后用靈敏、快捷的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，篩選出具有活性的化合物或化合物群，最后測(cè)定其結(jié)構(gòu)再批量合成，進(jìn)而評(píng)價(jià)其藥理活性。組合化學(xué)的優(yōu)點(diǎn)在于可以用較短的時(shí)間合成大量不同結(jié)構(gòu)的化合物，克服了過(guò)去只靠從動(dòng)植物或微生物中分離提純的天然產(chǎn)物作為藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的局限性，為發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)提供了一種快捷的方法。 3.3　從現(xiàn)有的含有手性碳原子的未經(jīng)拆分以外消旋體出售的藥物為出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)行消旋拆分，分別對(duì)兩種對(duì)映體的活性進(jìn)行研究，選擇最具活性的對(duì)映體，再進(jìn)行立體選擇性合成或不對(duì)稱合成或消旋拆分研究。 3.4　繼續(xù)對(duì)從動(dòng)植物或微生物中提取分離的已確知化學(xué)結(jié)構(gòu)的新化合物研究其化學(xué)合成方法，仍是合成新藥的任務(wù)之一。 3.5　研究開(kāi)發(fā)先進(jìn)的合成技術(shù)，如：聲化學(xué)合成、微波化學(xué)合成、電化學(xué)合成、固相化反應(yīng)、納米技術(shù)、沖擊波化學(xué)合成等先進(jìn)的合成技術(shù)，選擇新型催化劑，研究環(huán)境友好合成工藝技術(shù)以及新型高效分離技術(shù)，用這些新的技術(shù)改造現(xiàn)有合成藥物的生產(chǎn)工藝也是合成藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)之一。 4　當(dāng)前我國(guó)合成新藥研究的出路與任務(wù) 面對(duì)世界創(chuàng)新藥物競(jìng)爭(zhēng)十分激烈的形勢(shì)，國(guó)家已將開(kāi)發(fā)我國(guó)首創(chuàng)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，預(yù)防和臨床治療迫切需要且療效突出的新型化學(xué)合成藥物、手性小分子藥物、合成多肽藥物、核酸類藥物及糖類藥物及重大疾病防治藥物的合成研究列入中國(guó)《當(dāng)前優(yōu)先發(fā)展的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)領(lǐng)域指南》中，國(guó)家科技部于1998－12月正式批準(zhǔn)的第1批15個(gè)國(guó)家重大基礎(chǔ)性研究項(xiàng)目中就包括了“重要疾病創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化”項(xiàng)目。可見(jiàn)我國(guó)對(duì)創(chuàng)新藥物研究的重視程度。 但是要在我國(guó)創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域里早出快出成果我們還有十分艱巨的工作要做：必須繼續(xù)加大醫(yī)藥企業(yè)優(yōu)化組合的力度，發(fā)展壯大一批大型醫(yī)藥集團(tuán)企業(yè)，通過(guò)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)的整頓和管理，確保醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)獲取企業(yè)應(yīng)該獲取的利潤(rùn)，方可確保大型醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新藥物研究的資金；加強(qiáng)創(chuàng)新藥物研究人才的培養(yǎng)。大專院校、科研院所的新藥研發(fā)應(yīng)走與企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)之路。資金、技術(shù)的結(jié)合是創(chuàng)新研究的前提；對(duì)國(guó)外專利已過(guò)期，但仍有發(fā)展前景的藥物仍然可以仿制，但必須在合成工藝和制劑技術(shù)上要有所創(chuàng)新；利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過(guò)系統(tǒng)的藥理毒理學(xué)研究的研究，研制新的合成藥物（me－too藥物），具有投入少、周期短、風(fēng)險(xiǎn)低、效益高的特點(diǎn)，是創(chuàng)新藥物的一條重要途徑，應(yīng)該引起重視；從現(xiàn)有外消旋化合物入手，進(jìn)行消旋拆分，研究其兩種對(duì)映體的活性，并研究活性對(duì)映體的立體選擇性合成和不對(duì)稱合成，進(jìn)而完成藥理毒理及臨床研究；利用新工藝新技術(shù)改造傳統(tǒng)的藥物合成工藝技術(shù)，大幅度降低成本，提高藥品質(zhì)量，提高技術(shù)創(chuàng)新能力、提高企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力；對(duì)現(xiàn)有原料藥，應(yīng)重點(diǎn)增加制劑品種加強(qiáng)新劑型的研究。 5　討論 綜上所述，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)規(guī)則給我國(guó)合成創(chuàng)新藥物帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，但同時(shí)也給我們帶來(lái)了新的機(jī)遇，這一壓力將會(huì)將我國(guó)的合成新藥研究逼上自主創(chuàng)新之路，將會(huì)迫使我們努力縮短與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距，最終促使我國(guó)合成創(chuàng)新藥物的技術(shù)走在世界的前列