市場對細胞毒素類藥物等其他高效化合物的需求近年來持續增長，再加上因競爭加劇、成本高企等因素引致原料藥生產利潤日益攤薄，眾多委托生產商紛紛投產仍處于厚利階段的高效原料藥。 　　趨勢顯示:越來越多的藥物含有高效活性成分，為此，原料藥委托生產商們正在通過擴大高效原料藥（HPAIs）的生產能力，對這一市場需求及時作出了反應。 　　通常而言，高效原料藥是根據原料藥的內在毒性特征、藥理效力以及其職業接觸限值（OELs）的標準來區分的。從職業健康的角度來看，平均8小時內每立方米空氣中含有的OELs濃度≤10微克的原料藥就可被認為是高效原料藥。以這些標準來衡量，目前市場上大約有28%的藥物含有高效活性成分。 　　高效原料藥的生產一般可以根據OELs的四個等級進行劃分（見表）。其中Ⅰ級為效力較低的化合物，要求采用常規的藥品生產質量管理規范（GMP）組織生產，Ⅳ級原料藥需要在高度封閉的環境中進行生產。 　　擴產進行時 　　在美國，今年以來，不少公司紛紛加大了在高效原料藥領域的擴產力度。 　　在最近完成高效原料藥擴產工作的幾家合同生產商（CMOs）中，位于美國密蘇里州圣路易斯市的Sigma-Aldrich公司下屬的定制生產企業SAFC公司就是其中一家。今年年初，SAFC公司對其設在威斯康星州麥迪遜市的高效原料藥工廠實施了一項投資額為1200萬美元的擴產項目，該擴張項目新增了分析實驗室、氫化工作間、cGMP干燥間，擴大了研發實驗室，增加了倉儲設施；擴建的38000平方英尺廠房，幾乎比SAFC公司目前設在麥迪遜市的23500平方英尺的廠房翻了一番。 　　SAFC公司之所以進行擴產，是因為市場對HPAIs（包括Ⅲ級和Ⅳ級化合物）的定制生產服務的需求在日益增加。這家麥迪遜工廠充分利用SAFC公司在維生素D類似物化學領域里所具有的豐富經驗，為規?；a難以合成的維生素D類似物——paricalcitol提供了條件。paricalcitol是雅培公司生產的一種合成性維生素D類似物Zemplar中的活性成分。 　　位于俄亥俄州克里夫蘭市的菲柔（Ferro）公司下屬的Ferro Pfanstiehl公司最近也剛剛完成了高效原料藥生產設施的擴產項目。今年8月份，公司在伊利諾依州Waukegan市建設了一座符合ICH Q7A標準的封閉廠房，用于小批量生產高效原料藥，其中包括處于早期開發階段的小分子新化學實體（NCEs）。　 　　菲柔公司有機化學品集團副總裁Peter Thomas解釋說，新建的2000平方英尺廠房可以提供1~5公斤的產量，從而與Ferro Pfanstiehl公司目前的高效原料藥封閉工廠所提供的3~50公斤的產品批量互為補充。 　　據悉，該擴建項目是支撐Ferro Pfanstiehl公司HPAI業務發展戰略的第一步。為了實施這一發展戰略，Ferro Pfanstiehl公司制定了一個分階段實施的投資計劃。最近，公司還剛剛完成了超臨界液體粒徑工藝試生產廠的建設。 　　在Ferro Pfanstiehl公司的HPAI計劃中，一個關鍵的項目是全面開發和商業化生產高效原料藥decitabine。decitabine是Ferro Pfanstiehl公司第一個得到客戶支持并獲得FDA批準的高效新化學實體，是MGI制藥公司生產的一種罕見病用藥物Dacogen的原料藥，Dacogen于2006年5月獲得FDA的批準，用來治療骨髓增生異常綜合征（MDS）。目前，Ferro Pfanstiehl公司正在為MGI制藥公司生產decitabine，與此同時，它也在向MGI提供臨床試驗用材料，以支持其臨床試驗計劃——尋找Dacogen可能具有的其他適應癥。 　　decitabine項目對Ferro Pfanstiehl公司來說具有重要意義，因為MGI制藥公司正在積極擴大該藥的商業潛力。最近，MGI制藥公司與強生公司旗下的Jannsen-Cilag GmbH公司簽訂了許可經營協議，從而使得Jannsen-Cilag GmbH公司獨家擁有在北美以外地區臨床開發和商業化生產Dacogen的權利。2006年8月，歐洲藥監部門批準該藥作為治療急性骨髓性白血病的罕見病用藥。一旦Dacogen的市場打開，decitabine的生產也將隨之放量。 　　美國EaglePicher Pharmaceutical Services公司（EPPS）也在擴建其高效原料藥工廠。2005年，公司新增了商業化生產高效原料藥的封閉設施。高封閉工廠被設計采用隔離技術，對高效原料藥進行合成，化合物分離以及干燥處理。其它設計特點包括清潔系統，計算機驗證控制和獨立空氣處理系統。 　　EPPS公司的重要項目包括生產用作抗癌制劑的幾種原料藥，比如喜樹堿、紫杉醇、阿霉素和柔紅霉素，另外還包括納米顆粒和細胞毒素制劑（與抗體結合，用于高效原料藥的靶向輸送）的品種生產。 　　而作為原料藥生產后起之秀的印度制藥公司，也已經將商業觸角伸出國門，對高利潤的高效原料藥擴產也方興未艾。如，印度的NPIL制藥公司在2005年通過收購定制生產企業Avecia制藥公司而獲得了其位于蘇格蘭Grangemouth市的高效原料藥生產設施。該廠可以委托生產細胞毒素類和前列腺素類產品，并進行臨床前和臨床開發。這個擴建項目投資大約50萬美元對隔離生產設施進行更新，硬件上的投入將使該工廠到2006年底具備更大的生產符合cGMP標準的臨床試驗材料的能力。 　　新競爭者推動生產能力 　　來自印度的競爭壓力同樣在高效原料藥領域蔓延。 　　多年來，印度帝斯曼制藥及化學公司在定制合成業務領域一直非?；钴S。目前，公司正在建造委托生產高效原料藥的設施。今年5月時，印度帝斯曼公司以7450萬美元的價格收購了美國首諾（Solutia）公司的制藥服務部門、位于瑞士的委托生產企業CarboGen AMCIS公司，該公司在瑞士幾處均設有工廠。通過這次收購，印度帝斯曼公司因此具備了高封閉生產設施的能力。 　　同時，印度另外一家企業Hikal公司也在建設高效原料藥生產設施。2005年，它在印度Jigani市新建了一家小批量高效原料藥生產廠，生產符合cGMP標準的類膽醇和其他高效分子化合物。 　　印度的原料藥生產正以高速、低成本以及研發、生產實力臻進的發展勢頭震撼著全球原料藥生產格局。其在更高層次的高效原料藥生產領域的拓展，對我國原料藥工業結構升級將具有意義深遠的啟示。（來源：醫藥經濟報）