尼妥珠單抗是由古巴分子免疫學中心（CIM）研發的世界上第一個用于治療EGFR過度表達的晚期腫瘤的人源化單抗藥物。由于眾所周知的政治原因，古巴的這一研發成果欲進入美國市場其難度可想而知。因此，外界把這一重大進展看作是以單克隆抗體藥物為代表的分子靶向治療手段攻克癌癥的勝利。 單克隆抗體（MAB）是近年來復合年增長率最大的一蛋白類藥物，主要用于癌癥和自身免疫性疾病，以及抗感染、心血管疾病、器官移植排斥反應等。據了解，全球抗體藥物市場銷售額在2002年時接近40億美元，2004年已達到105億美元，增幅非常大，預計到2010年全球市場將達到300多億美元的規模。 　　 經過20多年的發展，我國的抗體藥物市場也已經起步，并實現了從基礎研究到產業化的跨越。迄今，SFDA共批準了11個單抗藥物上市。在國內形成了北京、上海、西安三大研發及產業化基地。 　　 2007年，中國具有自主知識產權的3個一類單抗新藥或將陸續上市，他們的“出線”無疑預示著中國抗體藥物市場競爭版圖的重新劃分。 　　 三個一類新藥 　　 歐美一直是世界單抗藥物的研發中心和最大的市場。到目前為止，美國FDA共批準了24個抗體藥物上市，預計今后幾年將在世界7個主要市場驚人增長。 　　 國內已上市的抗體藥物市場也以進口產品為最。如2001年羅氏公司上市的利妥昔單抗（美羅華）和PDL生物制藥公司上市的抗Tac單抗、2002年奧多生物技術公司上市的鼠抗人T淋巴細胞CD3單抗、2003年羅氏公司上市的曲妥珠單抗和諾華制藥的巴利昔單抗。據統計，利妥昔單抗和抗Tac單抗上市后，銷售額一直在大幅增長，曲妥珠單抗和巴利昔單抗在上市第一年的增長速度緩慢，但到第二年開始就迅速增長。從季度變化來看，各產品2005年前三季度的銷售額均呈上揚趨勢。 　　 “相信再過一兩個月，我們的產品也可以上市了。”白先宏是北京百泰生物藥業公司的董事長。他的公司以研發和生產治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體和疫苗為主要方向。2005年4月，百泰生物與古巴合作開發的單抗藥物h-R3（商品名“泰欣生”）獲得SFDA頒發的生物一類新藥證書。 　　 這是我國獲得批準的第一個人源化抗體藥物，是繼美國基因泰克公司研發的曲妥珠單抗（赫賽汀）之后又一個面世的單抗實體瘤治療藥物。可用于頭頸部、食管、肺部、乳腺和結直腸等部位的上皮源性腫瘤的治療，目前在中國主要用于治療鼻咽癌，療程費用約在8萬~9萬元人民幣。 金元證券醫藥分析師李朝認為：“h-R3與美國免疫克隆公司（ImClone）的西妥昔單抗Erbitux（愛必妥）類似，都是針對HER1的單抗。但人源化程度高于Erbitux，市場前景毋庸置疑。Erbitux2005年銷售額為6.73億美元，預計2007年的銷售額將突破10億美元大關。” 　　 與此同時，上海美恩生物技術公司開發的碘［131I］人鼠嵌合型腫瘤細胞核單抗注射液將于本月上市。該藥是繼Zevalin和Bexxar之后全球第3個放射免疫藥物，其主要作用于變性壞死腫瘤細胞的核蛋白，該靶點存在于所有腫瘤細胞中，不受腫瘤生長部位和病理類型的限制，為晚期肺癌患者提供了新的分子靶向治療選擇，其療程費用在5萬~6萬元之間，目前還在進行神經膠質瘤的臨床研究。 　　 另外，由華神集團與第四軍醫大學共同開發的碘［131I］美妥昔單抗注射液有望于近期上市。據了解，美妥昔單抗是全球第一個專用于治療原發性肝癌的單抗導向同位素藥物，臨床試驗表明，該藥兩周期臨床有效率為27%，臨床控制率為86%；中晚期肝癌患者兩年生存率為42%，32個月生存率為31%。目前價格尚不明確，但據稱“和治療其他癌癥的進口藥物相比，便宜一些”。 　　 技術差距明顯 　　 據悉，全球目前有超過200家公司正在研發治療用單抗藥物，約有335個產品正在研發中，其中100多個已進入臨床研究。我國除上述已經成熟的單抗藥物外，亦由十幾個品種在研，并形成了北京（以北京百泰生物技術公司和北京天廣實生物技術有限公司等為主體）、上海（以上海中信國健藥業有限公司等為主體）、西安（由第四軍醫大學和成都華神集團合作形成）等抗體藥物的中試及產業化基地。 　　 “但目前，國內抗體藥物市場尚未形成，年銷售額只有幾千萬元。‘十一五’期間，我們的首要任務是形成抗體及抗體藥物產業，預計到2010年，中國抗體藥物市場將達到50億元人民幣的銷售額，這也是我們的基本目標。”第四軍醫大學細胞工程中心主任陳志南教授在描述我國抗體藥物的發展前景的同時夾雜著些許隱憂。 　　 李朝告訴記者，盡管抗體藥物的發展如火如荼，但我國抗體藥物的研發卻舉步維艱：現有產品開發項目多數原始性創新不夠，且大多數抗體仍是以鼠源性為主；很多項目處于實驗室階段，距離產業化還有相當大的距離。而“大規模生產一直是中國抗體藥物發展的瓶頸”。 　　 白先宏分析原因時說，我國基因重組治療性抗體上游構建技術嚴重落后，而且大量生產抗體的動物細胞大規模培養技術仍處于實驗室制備技術的層面。 以動物細胞大規模培養技術為例，盡管EPO和乙肝疫苗的使用劑量只有微克級水平，但是我國批準上市的、僅有的以CHO細胞表達的這兩種產品的生產還處于非常原始和初級的狀態，許多廠家甚至還是用轉瓶培養生產，可以說雖有20多家EPO生產商，但無一家年生產能力達到20～30g/年這種實驗室規模的產量，就更不用提劑量在克級/人的抗體類藥物了，這在中國幾乎是不可能生產的。下游技術的落后直接制約著抗體藥物產業化的進程乃至整個生物制藥產業的發展。 　　 中國還未解決產業化難題時，國外抗體的生產技術則已日臻成熟。除傳統的“嵌合體法”和“人源化法”兩大技術外，美國公司已開發出利用轉基因動物與轉基因植物生產人用單克隆抗體的新技術，這將大大拓展了抗體產品的來源，并為產品的降價奠定基礎。 　　 “抗體藥物開發應受到進一步重視，應加快步伐。如人源化技術、上游工程抗體重構、以及大規模表達等一些瓶頸技術必須打破，才能實現產業的快速發展。”白先宏說。 　　 鏈接 單抗檔案 　　 單克隆抗體藥物具有特異的靶向性，具有副作用小、療效好的特點，主要用來治療腫瘤、哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發性硬化癥及其他自身免疫性疾病以及器官移植排斥反應的逆轉。 　　 單克隆抗體藥物的技術開發經歷了鼠源單克隆抗體、人-鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源化抗體。有3種治療性的單克隆抗體已經在美國上市。鼠源性單克隆抗體由于副反應大、代謝快，已經逐漸退出市場。不過，由于這一特點，目前放射性元素標記的單克隆抗體藥物主要使用鼠源性單克隆抗體。近年來國際上開發的單克隆抗體主要是人源化的單克隆抗體，人源化及全人源化單克隆抗體由于副反應小，在體內停留時間長，更有利于治療。 　　 ●1986年，由Ortho開發、用于治療器官移植出現的排斥反應的世界上首個單克隆藥物——抗CD3單抗OKT3在美國上市； 　　 ●1994年，第一個嵌合抗體ReoPro上市； 　　 ●1997年，由Genentech開發的Rituxan（美羅華）上市，成為了第一個重磅炸彈的單克隆藥物； 　　 ●2002年，第一個全人源化單克隆抗體Humira（赫賽汀）上市。 　　 ●2004年乃至未來幾年內最重要的單克隆抗體藥物Avastin（阿瓦斯丁）上市。