在國家對抗生素藥品實行降價政策后，抗感染藥物的其他品種幾乎每年都呈下降態(tài)勢。而碳青霉烯類藥物在抗感染臨床用藥的比重仍在平穩(wěn)增長。面對此形勢，今年開始，已經(jīng)有不少企業(yè)紛紛醞釀上馬碳青霉烯類原料藥項目，并將其定為企業(yè)發(fā)展的核心業(yè)務(wù)。 亞歷山大·弗萊明發(fā)明了青霉素的半個世紀(jì)后，碳青霉烯類藥物——亞胺培南問世了。碳青霉烯類（培南類）是最新的一類抗生素，也是抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點，在控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染方面發(fā)揮了極其重要的作用。 自上世紀(jì)80年代中期亞胺培南進(jìn)入臨床后，現(xiàn)已發(fā)展到亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、法羅培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南7個品種。2005年全球培南類市場已超過16億美元。這一類藥物研發(fā)難度最大、生產(chǎn)工藝最復(fù)雜，但卻是目前抗感染臨床藥物的中最有抵御能力的重要品種。 臨床推動用藥水平提高 目前在我國上市的有5個碳青霉烯類品種，其中美羅培南、帕尼培南-倍他米隆、亞胺培南/西司他丁鈉已進(jìn)入2004年版《國家醫(yī)保目錄》。法羅培南和厄他培南是2005年后批準(zhǔn)新上市的品種。 據(jù)中國藥學(xué)會統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2005年國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院碳青霉烯類3個品種用藥金額為2.2億元，占據(jù)了抗感染藥物購藥金額的3.65%，用藥金額同比上一年增長了24.17%。其中，進(jìn)口藥品占據(jù)了80%，國產(chǎn)藥品僅占20%；增長較快是美羅培南，而亞胺培南/西司他丁鈉和帕尼培南/倍他米隆的市場也在持續(xù)增長。據(jù)報道，全國碳青霉烯類用藥金額已達(dá)到了6.8億元。從國內(nèi)各城市碳青霉烯類抗生素用藥分析，北京、上海、廣州、杭州、濟(jì)南使用碳青霉烯類藥物的比重較大，前3大城市分別占據(jù)了22.84%、15.35%和15.21%，其他地區(qū)在10%以下。 碳青霉烯類是我國仿制較快的品種。截至2005年底，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)的碳青霉烯類抗生素中的美羅培南原料藥及其注射劑，分別由深圳市海濱制藥、浙江海正藥業(yè)生產(chǎn)。另一個品種是深圳市海濱制藥的亞胺培南/西司他丁鈉。 2006年，山東新時代藥業(yè)的法羅培南原料藥、山東魯南貝特制藥和江蘇正大天晴藥業(yè)的法羅培南片劑、浙江海正藥業(yè)的亞胺培南/西司他丁鈉和石藥集團(tuán)的美羅培南原料藥及注射劑都分別獲得了生產(chǎn)批文。2002年在日本新上市的比阿培南已由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院成功合成。 本土企業(yè)介入競爭 亞胺培南（imipenem）是1985年由美國默克研究開發(fā)的藥物，被譽為20世紀(jì)80年代臨床應(yīng)用評價最高的抗生素品種之一。臨床表明，其在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶（DHP-1）降解，需與酶抑制劑西司他丁鈉合用。1985年亞胺培南/西司他丁鈉獲得美國FDA批準(zhǔn)，以商品名“Tienam”（泰能）上市。2000年銷售額已達(dá)到6.05億美元，2005年全球市場的銷售額為7.4億美元，同比上一年增長了15.4%。2006年1~9月銷售額為5.24億美元，預(yù)計全年與上一年相比略有小幅下滑。 至2006年，SFDA批準(zhǔn)在中國上市的亞胺培南/西司他丁鈉廠商有4家，進(jìn)口品種是美國默克的泰能、韓國ChoongwaePharmaCorporation的Prepenem（譜能）。國內(nèi)產(chǎn)品是健康元旗下的深圳市海濱制藥和浙江海正藥業(yè)的粉針注射劑。 2005年，國內(nèi)藥品流通領(lǐng)域亞胺培南/西司他丁鈉（泰能）銷售額為19974萬元。在國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院市場，泰能占據(jù)了碳青霉烯類市場的60%，全年用藥金額達(dá)到了12381萬元，同比上一年的11222萬元增長了10.33%。杭州中美默沙東制藥和美國默克的產(chǎn)品分別占據(jù)了市場份額的86%和14%。在市場一片火爆的情形下，已有跡象表明，在碳青霉烯類產(chǎn)品市場不斷增長的形勢下，泰能的市場份額已逐漸遭到蠶食，同類藥物之間的市場競爭正逐步加劇。近幾年國內(nèi)市場表明，亞胺培南/西司他丁鈉注射劑在碳青霉烯類抗生素醫(yī)院用藥市場購藥金額中所占的比例最大，也是目前我國碳青霉烯類抗生素藥物市場中銷售最好的復(fù)方品種。 快速崛起的美羅培南 美羅培南是日本住友株式會社開發(fā)的品種，1995年1月以商品名“Merrem”（美平）上市，與阿斯利康制藥公司共同開發(fā)市場。由于美羅培南１位上帶有甲基的碳青霉烯，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑，抗菌譜、抗菌作用均與亞胺培南相似，并有一定的抗生素后效應(yīng)。靜注后尿中排泄70%，人血清蛋白結(jié)合率為13%，不良反應(yīng)較小。2005年，美平的全球市場銷售額為7.24億美元，預(yù)計2006年全年銷售將超過8億美元。 美羅培南在國內(nèi)開發(fā)較早，1998年浙江海正藥業(yè)已獲得原料藥及注射劑生產(chǎn)批文，商品名為“海正美特”。2001年深圳市海濱制藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)，商品名“倍能”。目前國內(nèi)市場主要有日本住友、浙江海正、深圳海濱和石藥集團(tuán)的品種。 美羅培南是國內(nèi)市場增長率較高的品種。2004年樣本醫(yī)院用藥同比增長了89.06%，已達(dá)到了5632.5萬元，2005年同比增長了55.61%，達(dá)8765萬元。這從另一個側(cè)面也反映出，碳青霉烯類抗生素的重要地位正在慢慢凸顯，該類藥物正逐漸被人們接受。在樣本醫(yī)院中，深圳市海濱制藥的“倍能”的用量已占50%以上，日本住友的“美平”占據(jù)了43%，余下是“海正美特”的市場份額。 據(jù)報道，2006年，健康元旗下深圳市海濱制藥的美羅培南原料藥銷售額過億元，已銷往東南亞、非洲、南美洲數(shù)十個國家和地區(qū)，居全球美羅培南原料藥銷量之首。享有特殊原料藥特色企業(yè)盛名的海正藥業(yè)，2006年培南類原料藥銷售收入亦將有較大幅度上升。 新秀帕尼培南/倍他米隆 帕尼培南是日本三共株式會社研制的品種，1994年3月上市。目前是日本第一制藥三共旗下的品種。該藥的作用同于亞胺培南，對革蘭陽性菌與陰性菌、需氧菌和厭氧菌都有強(qiáng)力抗菌作用。為了進(jìn)一步提高安全性，該品與有機(jī)離子運送抑制劑倍他米隆（β-苯甲酰氨基丙酸，betamipron）1∶1合成為復(fù)合制劑帕尼培南/倍他米隆。2004年全球帕尼培南/倍他米隆市場為0.86億美元，2005年為0.73億美元。 2002年，帕尼培南/倍他米隆已在中國正式獲得注冊上市，商品名為“克倍寧”。這一年的市場份額為218萬元，比上年增長了626%。到2004年在樣本醫(yī)院占所用碳青霉烯類抗生素的4.94%左右，2005年市場份額1000多萬元，已逐漸成為抗生素市場的一枝奇葩。 開發(fā)前景 近年來，在全球創(chuàng)新藥物研發(fā)舉步維艱的大環(huán)境下，碳青霉烯和青霉烯類抗生素新品開發(fā)也不容樂觀。從在研產(chǎn)品來看，仍存在著品種較少、后勁不足的現(xiàn)象。許多在研品種慘遭“滑鐵盧”，在研進(jìn)程受多種因素影響提前終止開發(fā)。如今，研發(fā)線上只剩下寥寥數(shù)個品種，產(chǎn)品鏈較為薄弱，且進(jìn)度極為緩慢。 據(jù)報道，國外進(jìn)入臨床以后的碳青霉烯和青霉烯類抗生素共有4種，其中處于注冊前、Ⅲ期臨床、Ⅱ期臨床和Ⅰ期臨床階段的各1種。 隨著我國與世界醫(yī)藥市場的接軌，新藥的引入和產(chǎn)品開發(fā)速度較快。2005年默克新研制的厄他培南也在中國獲得注冊，并以商品名“INVANZ”（怡萬之）上市。 但同時，碳青霉烯類又是一個具有高附加值的藥物，在條件基本成熟的情況下，許多企業(yè)已在躍躍欲試仿制這一類藥物。2005～2006年SFDA新批準(zhǔn)注冊的碳青霉烯和青霉烯類抗生素原料藥及制劑批文16個，是此前的數(shù)倍。而這一期間，國內(nèi)進(jìn)入生產(chǎn)和Ⅱ期臨床的碳青霉烯和青霉烯類抗生素藥物為31個，這些企業(yè)都想在這一尚未成熟的市場中賺得第一桶金。由此可見，隨著國內(nèi)研發(fā)環(huán)境的成熟和企業(yè)開發(fā)力度的加大，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的碳青霉烯和青霉烯類抗生素勢必成為國內(nèi)碳青霉烯類抗生素開發(fā)上市的新一輪浪潮。 從對碳青霉烯類二次開發(fā)來看，復(fù)方制劑及多種釋藥技術(shù)的應(yīng)用是一個可以深入探索的層面，要在仿制國外新藥的同時又有所創(chuàng)新，使臨床藥物的用量和作用的釋放達(dá)到最佳的組合。