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藥物構效理論研究領域的學術帶頭人嵇汝運

中國虎網 2007/2/22 0:00:00 來源: 未知
嵇汝運,藥物化學家。主要致力于新藥的創制和研究,研制成抗血吸蟲病、抗瘧疾及治療心血管系統疾病的多種臨床藥物。在神經系統藥物的研究 中造詣頗深。倡導藥物化學與藥理學相結合,為我國“化學藥理學”的創立做出了開拓性的貢獻。他注重藥物的構效關系(SAR)研究,為把傳統的、經驗的尋找新藥的方法轉變為藥物構效理論指導下的藥物設計新方法,是我國在這一新興研究領域中公認的學術帶頭人之一。 嵇汝運,1918年4月24日出生于江蘇省松江縣(現屬上海市)。自小聰敏,勤奮好學。1934年,在江蘇省松江中學初中畢業后,進入江蘇松江高級應用化學科職業學校,自此便對化學產生了濃厚的興趣。1937年,考入中央大學化學系。 1941年,大學畢業后;在成都電信器材修造廠從事電化學方面的科研和生產工作,后在中央工業試驗所從事油脂化學試驗工作,擔任技士。1947年,他考取留美公費實習生,先在美國NOPCO化學公司的試驗室實習,學習從油脂制取維生素及分析工作,半年后,他通過中英庚款基金會留英的全國統考,獲得繼續深造的機會,轉入英國伯明翰(Birmingham)大學化學系主修生物化學。節假日他經常獨自在實驗室專心致志地從事課題研究。1950年夏,他的《氨基葡萄糖化學的研究》和《Mannich反應》論文出色地通過了論文答辯,獲理學博士學位,隨后被校方聘任為藥理系研究員,開始了在神經系統藥物研究領域的探索研究和教學實踐。在此期間,他尋找到一種局麻作用比普魯卡因強10余倍的新化合物,論文在雜志上發表后,引起了國外同行學者的刮目相視。 1953年,正當我國跨進第一個五年計劃時,嵇汝運放棄了在英國名牌大學任職的優厚待遇,毅然回國參加祖國社會主義建設。 嵇汝運回國后,在上海藥物研究所所長趙承嘏的帶領下,積極地同高怡生等一起根據國家的需要從事藥物研究工作,開創了新藥合成研究的新領域,使我國藥物研究水平躍上新的臺階。他為上海藥物研究所的發展壯大,做出了重要貢獻。 針對當時血防工作的迫切需要,嵇汝運領導課題組開展了血吸蟲病藥物研究的工作,合成了百余種抗血吸蟲病和寄生蟲病實驗藥物。1958年,上海藥物研究所規模進一步擴大,根據研究工作需要,嵇汝運又開展了神經系統藥物研究課題,合成了近百種實驗藥物,為上海藥物研究所神經藥理研究的開創和發展,起了關鍵性的作用。1961年,嵇汝運領導高血壓藥物的合成研究工作,合成了數十種實驗藥物,并進行了各種藥理試驗。這項研究直至1966年末因“文化大革命”而被迫停止。 1978年,嵇汝運擔任了上海藥物研究所副所長。他以極大的政治熱情和出色的工作效率協助高怡生所長領導全所的科研工作,治理“文化大革命”所造成的科研創傷。他身體力行,帶領一批學術骨干,對專業設置、人員配備、設備添置、課題整頓、實驗方案等進行了深入細致的研究。他事無巨細,一一過問,認真落實。此外,他還積極開展國際交流,為擴大我國藥物研究工作在國外的影響作了大量的工作,付出了艱辛的勞動。 在此期間,嵇汝運親自擔任合成室藥物化學研究組組長,領導了心血管藥物、抗瘧藥物、神經系統藥物和量子化學四個課題研究組,在新藥研究和理論探索兩大方面取得了前所未有的豐碩成果。1984年,因年齡關系退出所領導崗位后,仍擔任“量子化學在藥物研究中的應用”課題組組長的職務。 嵇汝運曾擔任《化學學報》、《藥學學報》、《藥學通報》等十多種雜志的編委,特別是對他在1987年前任副主編的《國外醫學藥學分冊》傾注了大量心血。此外,他還擔任《DrugoftheFuture》雜志編委。嵇汝運在學術上樂于助人,尤其重視對青年的提攜和培養。除本身工作外,他還在上海藥物研究所親自授課,擔任研究生《高等藥物化學》主講教師,并經常應邀在本市及外省市學會、高等院校作短期講學或學術報告。 嵇汝運平易近人,為人謙遜豁達;對待科研工作嚴格要求,精益求精,勇于探索。他在學習上、工作上肯下功夫,從不計較個人利益,更不與人爭利。他把為國家為科學多做貢獻,作為自己人生中永恒的樂趣。這就是嵇汝運幾十年如一日在工作、生活中奉行的準則。 嵇汝運以極大的熱情參加各項社會活動。1957年,參加中國民主同盟,嗣后擔任民盟第八屆、第九屆中央委員,民盟上海市委員會第七屆委員、第八屆常委、第九屆副主任委員。他還擔任上海市政協第五屆委員、第六屆和第七屆常委。中國科協第四屆委員和上海市科協第四屆委員,國家自然科學基金會評審委員會化學部評審組成員和上海市新藥審評委員會委員。 致力新藥研制,研究成功多種有效的臨床藥物 嵇汝運從英國歸來時,正值國內開展一場規模宏大的消滅血吸蟲病的群眾運動。嵇汝運也立即投入了這場戰斗。為了研制制服血吸蟲病的有效藥物,他領導研究組的其他科技人員,夜以繼日地反復試驗研究,提取到一種新的防治寄生蟲病的有效氨基酸——南瓜子氨酸,并將其人工合成,從而使此藥得以大量制取。當時治療血吸蟲病主要依靠的是銻劑,但銻劑副作用大,病人難以忍受。嵇汝運課題組設想用螯合劑二巰基丁二酸和銻制備銻劑,既可保留銻劑的治療效果又可減少銻在體內的蓄積。經過多次反復試驗,他們試驗成功了血吸蟲病新藥巰銻鈉,經鑒定,該藥對血吸蟲有一定的殺滅作用,并曾在疫區試用過。當時臨床應用的酒石酸銻鉀必須靜脈注射,而疏銻鈉可以肌肉注射。但是,他的更主要的成就是將制備巰銻鈉的化學原料一巰基丁二酸鈉,經親自帶隊在新亞制藥廠反復試驗生產工藝,發展成為金屬解毒藥物。經鑒定,該藥對銻、鉛、汞等多種金屬均有解毒作用,因此,被廣泛應用于解救金屬中毒病人并載入《中國藥典》,而國外在數年后才開始研究這種藥物。此外,他們還試制成功一種治療家畜肝片吸蟲病新藥硫溴酚,并于1966年通過鑒定。此藥比國外同類藥物硫雙二氯酚更為優越。 從中草藥提取具有肯定藥理作用的有效成分,進而將其作為一個先導化合物,進行結構修飾,合成一系列化合物,從中尋找高效、低毒、結構新穎的藥物,是尋找新藥、進行藥物設計的主要途徑之一。嵇汝運自1977年擔任藥物化學研究組負責人以來,就積極開展了這項研究工作。 青蒿素及其衍生物的研究。青蒿素是我國科學工作者從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿Artemisia annuaL.)中分離得到的具有新型化學結構的抗瘧藥,它對治療各種類型瘧疾具有速效、低素等優點,特別在搶救兇險的腦型瘧疾和治療抗氯喹惡性瘧疾方面具有特色。青蒿素作為新一代抗瘧藥物受到國內外廣泛的重視。但青蒿素治療瘧疾復發率較高,因此尋找更優良的衍生物,便成為藥化工作者的迫切任務。嵇汝運領導的全所抗瘧藥協作小組,從二氫青蒿素出發進行結構改造,合成了醚型和酯型青蒿素衍生物300余個。經藥理篩選發現其中數十個化合物的抗瘧活性優于青蒿素,有的活性可高出30余倍。其中一種SM-224被命名為蒿甲醚,經過上海藥物研究所及昆明制藥廠的通力協作,于1981年通過鑒定,并獲上海市重大科技成果二等獎,現不僅已廣泛應用于臨床,而且于1988年9月通過衛生部作為第一類新藥評審。這是上海藥物研究所第一個由國家通過的第一類新藥。在青蒿素衍生物的研究過程中,經嵇汝運的積極聯系,使該項目獲得了世界衛生組織(WHO)的資助,并通過WHO擴大了與國外的交流,受到國外學者的重視。與此同時,嵇汝運還指導研究生進行青蒿素水溶性類似物的研究。 常咯啉及其類似物的研究。中藥常山治療瘧疾已有2000余年的歷史,經研究,其主要有效成分為常山乙堿。它雖具有用藥量小且無抗藥性的優點,但由于治療后復發率高和誘發嘔吐等副作用,一直未能成為抗瘧新藥而擴大使用。上海藥物研究所將常山乙堿進行了結構改造,于1971年尋找到常咯啉,臨床應用證明對人的瘧原蟲紅內期具有良好殺滅作用。同時在臨床觀察中發現常咯啉有減少心臟異位搏動的作用,于是該藥被發展成為一個新型的抗心律失常的藥物。1977年,嵇汝運領導了心血管藥物合成組,對常咯啉進行了一系列的結構改造,合成了多個系列的數十個常咯啉類似物,初步探明了它們的構效關系。這些工作不但為持續至今的心血管藥物的深入研究打下了良好基礎,而且也對常咯啉及其類似物的藥理研究作出了重要貢獻。 作用于神經系統藥物的合成。針刺麻醉是我國傳統的中醫學瑰寶之一,針刺鎮痛機理的研究是國內外不少神經藥理學家研究的課題。1976年,嵇汝運帶領其他科研人員用短短幾個月的時間突擊合成當時國外闡明的腦內微量物質腦啡肽。上海藥物研究所藥理室使用他們提供的腦啡肽開展“腦啡肽和腦內神經遞質與針刺鎮痛關系”的基礎研究,取得重大成果,達到國際領先水平,獲1980年中國科學院重大成果二等獎。在開始合成腦啡肽時,國外尚未報道合成路線,嵇汝運應用新的液相合成方法成功地合成了二個腦啡肽,既簡便又可獲得較高效率。 東莨菪堿(Scopolamine)是中藥麻醉劑洋金花的主要有效成分。嵇汝運為了積極支持膽堿能受體藥理研究工作的開展,組織了科技人員對東莨菪堿進行了結構改造,合成了酯類和醚類衍生物60多個,供上海藥物研究所藥理室開展受體及受體亞型的研究,獲得了具有較高學術水平的藥理試驗結果。 加錫果寧(Edulinine)系我國民間草藥野花椒(Zanthoxy-lumsimulansHance)的成分之一,對中樞神經、系統具有一定的抑制作用,經藥理試驗表明,它具有較明顯的抗驚厥、催眠和一定的鎮痛作用。嵇汝運組織科技人員自1979年起對加錫果寧進行了全合成研究,獲得成功,為藥理與臨床研究提供了充足的試驗用藥。他們為尋找新型作用于神經系統的藥物,以加錫果寧為先導化合物,根據定量藥物設計的基本原理,采用Topliss和Auste1系統藥物設計的實驗方法,合成了一系列加錫果寧類似物,其中不少化合物對中樞神經抑制作用明顯強于加錫果寧。這項工作曾與河南省醫藥工業研
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