人乳頭瘤病毒（HPV）是屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬的是球形DNA病毒。感染HPV會導致多種疾病的發生，包括尋常疣，生殖器疣，以及惡性情況下引發的包括宮頸癌在內的多種癌癥類型。

HPV疫苗能夠有效預防HPV感染以及預防相關疾病的發生。目前市面上流行的疫苗包括II價，IV價以及IX價三種類型，其差別在于保護的范圍不同。傳統的II價疫苗能夠保護高危型（16，18）HPV的感染，IV價疫苗能夠在此基礎上包括額外兩種亞型毒株（6，11）的感染。最近上市的IX價疫苗又增加了對五種新亞型（31，33，45，52，58）毒株的保護。本期為大家帶來的是有關HPV疫苗的最新資訊。

1. 中年男女性注意了！默沙東HPV疫苗Gardasil 9（加衛苗，9價）獲美國FDA優先審查

日前，默沙東公司宣布美國食品藥品監督管理局（FDA）已接受旗下9價重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗GARDASIL9的補充生物制品許可申請。

該申請尋求擴大GARDASIL 9的年齡適應證批準，用于27至45歲的女性和男性、預防由疫苗覆蓋的9種HPV類型引起的某些癌癥和疾病。美國FDA已批準優先審查該藥物的sBLA，并制定了處方藥使用費法（PDUFA）及審批時限，預計的決定公布日期為2018年10月6日。

默沙東研究實驗室臨床研究總監Alain Luxembourg博士說：“全球范圍內，27至45歲的女性和男性繼續面臨獲得HPV的感染性風險，這將導致宮頸癌和其他與HPV相關的癌癥和疾病的發生。我們期待與FDA合作審查GARDASIL 9的申請，如果獲得批準，GARDASIL 9將使更多的患者能夠接觸疫苗。”

HPV家族中有100多號成員，其中部分和惡性腫瘤關系密切，被稱為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過一種HPV的可能性為40%~80%。 但是超過80%的HPV感染8個月內會自然清除，少數高危型HPV持續感染2年以上才有可能致癌。在持續感染的人群中，又有少數會發展成宮頸癌癌前病變，之后發展為癌癥。

美國婦產科協會此前建議疫苗接種年齡可以提前到9歲。美國和WHO接種程序建議，15歲(WHO認為14歲)以前接種HPV疫苗的，接種2劑就可以，2劑中間間隔6~12月，如果兩劑間隔少于5個月，則需要接種第3劑；15(14)歲以后接種的，需要接種3劑(0，1~2，6)。

2014年，Gardasil 9被批準用于9-26歲女性以及9-15歲男性的主動免疫，預防由7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）導致的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌，以及預防由2種低危型HPV（6、11）導致的生殖器疣（尖銳濕疣）。此外，Gardasil9還可用于預防由這9種基因型HPV導致的宮頸、外陰、陰道及肛門癌前病變。據估計，Gardasil9疫苗所覆蓋的7種高危型HPV導致了約90%的宮頸癌病例及80%的宮頸高度病變（宮頸癌癌前病變定義為CIN2、CIN3和AIS），其余2種低危型HPV導致了約90%的生殖器疣。

在美國開展的一項涉及14000例女性（16-26歲）的大型研究結果表明，Gardasil 9在阻斷4種共有的HPV類型時與Gardasil[重組人乳頭狀瘤病毒四價（6，11，16和18型）疫苗]具有同等的有效性；此外，研究人員確定，Gardasil 9預防5種額外HPV類型所致癌癥的有效性高達97%。在9-15歲青少年（男性1200例，女性2800例）中開展的臨床試驗顯示，Gardasil 9在9-15歲人群中誘導的抗體應答與其在16-26歲女性中誘導的抗體應答類似。Gardasil 9的安全性在大約13000例男性和女性中得到了證實。

目前全球上市的HPV疫苗有二價、四價、九價三種，“價”代表了疫苗可預防的病毒種類。2018年4月28日，我國食品藥品監督管理局(CFDA)有條件批準了默沙東GARDASIL 9九價HPV疫苗上市，適用于16到26歲的女性，用于預防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續感染、癌前病變或不典型病變。HPV疫苗是全球首個把癌癥作為適應癥列入說明書的疫苗。

但需要注意的是，對GARDASIL 9或四價HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應者禁用該疫苗；GARDASIL 9或四價HPV疫苗注射后有超敏反應癥狀者，不應再次接種本品。

2. JAMA Dermatol：科學家有望利用HPV疫苗來治療皮膚癌患者

DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.1748

鱗狀細胞癌是第二大常見類型的皮膚癌，有證據表明，人乳頭瘤病毒（HPV）在某些類型皮膚癌的發生上扮演著關鍵角色；近日，一項刊登在國際雜志JAMA Dermatology上的研究報告中，來自邁阿密大學米勒醫學院的科學家通過研究發現，利用HPV疫苗或能有效治療皮膚癌患者。

2年前，一名97歲的女性見到了皮膚病學家Anna Nichols教授，這位患者右腿被鱗狀細胞瘤所覆蓋，而接受手術是治療大多數皮膚癌患者的標準療法。研究者Nichols說道，由于機體腫瘤的尺寸和大小，這位患者并不是接受手術的候選人，同時其也并不適合進行放射療法。2017年研究者報道過這樣一個案例，即利用HPV疫苗加德西（Gardasil）能夠降低兩名患者體內新型基底細胞皮膚癌和鱗狀細胞皮膚癌的數量，從那以后研究者就建議，將疫苗直接注射到患者的腫瘤中作為一種非標簽療法。

由于患者并無其他選擇，因此研究者Nichols為患者提供了這種疫苗療法，之所以被認為是一種非標簽療法，因為加德西是唯一被批準用來預防HPV引起的宮頸癌等癌癥的疫苗。研究者認為，他們擁有非常良好的數據來支持這種療法，因為其至少不會對患者造成傷害，而且可能還會帶來一定效益。

研究人員首先給予患者兩針劑量的9價HPV疫苗（接種于胳膊上），兩針分別相隔6周時間，幾周后，研究者直接向患者機體的腫瘤進行疫苗注射，在11個月的時間里注射了四次，Nichols說道，當第一次直接進行腫瘤注射時，患者機體所有的腫瘤都在11個月得到了緩解，同時疾病并未出現復發的狀況，因此未來研究人員決定嘗試這種疫苗療法來對皮膚癌患者進行治療，同時研究人員也希望能通過更為深入的研究來闡明其中所涉及的分子機制和原理。

3. HPV疫苗：副作用是真的嗎？接種安全嗎？

近日，多家香港醫療機構發布通告稱，接到默沙東藥廠通知，暫停供應九價HPV疫苗。

5月23日晚間，默沙東九價HPV疫苗內地獨家代理商重慶智飛生物發布公告，公司當日下午收到國家食品藥品監督管理總局簽發的默沙東九價宮頸癌疫苗《生物制品批簽發證明》。標志著首批九價HPV疫苗可正式進入大陸市場銷售。與此同時，進入大眾關注視野的還有HPV疫苗的副作用。

據日本2013年的相關報道，有30多例日本女性在接種HPV疫苗后出現渾身疼痛，病情經過治療不見好轉，日本厚生勞動省因此呼吁日本民眾停止宮頸癌疫苗的注射。在HPV疫苗接種過程中，丹麥同樣出現了很多關于HPV疫苗副作用的報道，進而加重了民眾對HPV疫苗的安全性疑慮。2017年，丹麥13歲女生的HPV疫苗接種率已經下降至17%，成為北歐接種率最低的國家。

因此，在HPV疫苗再次引發輿論熱潮之時，有聲音質疑：HPV疫苗的副作用是真的嗎？接種HPV疫苗安全嗎？

臨床試驗講事實 HPV疫苗安全性高

據北京大學人民醫院婦產科主任、中華醫學會婦產科學會副主任委員魏麗慧介紹，截至2008年12月31日，超過2300萬支四價HPV疫苗已分布在美國，疫苗不良事件報告系統中報告11916例在接種HPV疫苗后發生不良事件，其中94%被認為是不嚴重事件。

2017年公布的四價HPV疫苗中國臨床試驗安全性結果表明，疫苗組全身不良事件的發生率和安慰劑組相似；局部不良事件研究中，疫苗組接種部位紅、腫、痛、硬結、瘙癢的發生率稍高于安慰劑，均為一過性癥狀，并且大多數為輕度，在較短時間內可恢復；最常見的與接種相關的不良事件為接種部位疼痛和發熱，和全球的研究結果一致。

對此，浙江省立同德醫院婦科主任呂雯在接受記者采訪時表示，HPV疫苗是經過大量的臨床試驗驗證后才批準上市的，是安全的。國外報道的一些有關HPV疫苗副作用而造成癱瘓等嚴重后果的病例，是罕見現象。“如果因此而忽略注射HPV疫苗的作用，可謂是因噎廢食。”呂雯說。

世界衛生組織2017年的HPV疫苗注射指南明確指出，如果在懷孕期間無意中接種了HPV疫苗，則不必終止妊娠，如年輕女性在開始疫苗接種程序后妊娠，則所余劑次應延后至妊娠接束后再接種。2017年發表在《新英格蘭醫學雜志》的數據表明，接種四價HPV疫苗與未接種四價HPV疫苗的懷孕婦女，兩者在主要生殖缺陷上沒有明顯區別。

在大陸獲批的四價HPV疫苗說明書顯示，由于目前尚未進行研究評估該疫苗對妊娠期婦女的影響，妊娠期間應避免接種該疫苗。若女性已經或準備妊娠，建議推遲或中斷接種，妊娠期結束后再進行接種。

北京大學第一醫院婦產科主任醫師畢蕙認為，關于國外HPV疫苗副作用的報道，并沒有得到世界衛生組織的認可。因此，依據世界衛生組織的觀點，HPV疫苗的安全性是有保障的，接種HPV疫苗對預防宮頸癌等疾病是有效的、安全的。“此外，所有在國內獲批的宮頸癌疫苗，都是以中國人的臨床數據為依據的，而不是根據外國資料。正是長時間的臨床觀察和數據分析，讓宮頸癌疫苗在面世十余年后才進入大陸。所以，獲批的HPV疫苗對中國人有效，而且也是安全的。”

疫苗接種異常反應很正常 需理性對待

與一般藥物一樣，疫苗也可能有副作用，接種疫苗可能會產生一定程度的異常反應。我國預防接種異常反應報告發生率顯示，卡介苗引起的淋巴結炎發生率為100~1000/100萬劑次，麻疹/麻風/麻腮風疫苗引起的熱性驚厥發生率為330/100萬劑次，全細胞百白破疫苗引起的癲癇為80~570/100萬劑次……

據專家介紹，HPV疫苗的常見副作用包括：發生注射部位疼痛、發紅或腫脹；發熱；頭痛或感到疲倦；惡心；肌肉或關節疼痛，以上癥狀都是輕微的。也有報道在英國、瑞典、日本以及我國香港等國家和地區，均出現接種HPV疫苗后發生嚴重不良反應的案例。當然，大部分接受HPV疫苗的人沒有任何副作用發生。

醫學科學院腫瘤醫院婦瘤科副主任醫師李寧表示，目前，HPV疫苗相關數據主要來源國外的臨床研究，接種HPV疫苗產生個別的嚴重不良反應一定是會存在的。但是，依據目前的報道，尚且不能判定有些不良反應與HPV疫苗是否直接相關。

李寧認為：“雖然HPV疫苗在大陸剛上市不久，需要時間和大量臨床數據才能判斷HPV疫苗在我國具體的應用效果。但是，對于需要接種HPV疫苗保護的目標人群而言，注射HPV疫苗能使體內相關抗體的密度升高，對HPV感染有一定保護效果，進而可能降低宮頸癌和癌前病變的發生風險，可以說其利遠大于弊。希望大家理智對待疫苗，不要因為有人出現副作用就拒之門外，也不要因為完全不了解機制效用原理就盲目跟風接種，還是要結合自身情況。”

據了解，鑒于HPV疫苗此前在國外出現的不良反應報道，國家食品藥品監督管理總局也將會同國家衛生健康委員會，對疫苗的流通、配送和使用各環節加強監督檢查，做好不良反應監測工作，確保公眾接種安全。

接種有必要 正規有保障

有觀點認為，攜帶宮頸癌致癌基因的人群可以接種HPV疫苗，可以達到較好的防范作用，沒有攜帶相關基因的人群可以不接種，經濟安全。

對此，呂雯表示，此觀點從某種意義上來講是比較經濟和正確的。但是，現階段，基因檢測并沒有在普通老百姓中普及，或者說達到全民基因篩查的條件還需要時間。這段時間內，我們不能“坐以待斃”“干等著”，畢竟HPV疫苗對宮頸癌的預防是有一定作用的，所以還是應該鼓勵適宜人群接種HPV疫苗。

記者采訪了一位HPV疫苗的接種者。2017年，吳女士于香港注射HPV九價疫苗。在醫院里注射HPV疫苗前，醫院護士曾詢問吳女士是否處于生理期以及近一年是否計劃懷孕生育等問題，并沒有告知其注射疫苗可能發生的異常反應。

我國《疫苗流通與預防接種管理條例》明確規定，醫療衛生人員在實施接種前，應當告知受種者或者其監護人，所接種疫苗的品種、作用、禁忌、不良反應以及注意事項，詢問受種者的健康狀況以及是否有接種禁忌等情況，并如實記錄告知和詢問情況。

畢蕙告訴記者，HPV疫苗從最初上市到現在僅十余年，這十余年內，HPV疫苗的保護力是可見的。我國疫苗注射相關制度明確規定，疫苗注射后應觀察一定時間，在此過程中如有問題，隨時會有相應機構接受反饋做出及時處理。“因此，建議大家去正規的醫療機構接受正規的HPV疫苗注射。”畢蕙說道。

聲音：

網友A：有人說每種藥物都有副作用，不能因為副作用就完全拒絕。我同意這個觀點，但是和其它藥物不同，目前這款疫苗對于哪些特定人群會有哪些嚴重副作用，官方還是比較模糊的，我無法判斷我是否在其列。保險起見，我還是持續觀望。

網友B：HPV疫苗十多年前就在國外上市了，臨床效果也是很好的，我肯定會去接種，畢竟副作用是小概率事件。

網友C：我終于等到九價疫苗在內地上市了，去正規醫院接種應該有保障，不怕什么副作用。

4. HPV疫苗又一新用途 治療皮膚鱗狀細胞癌

近年來，已有一些科學證據表明，人類乳頭狀瘤病毒（HPV）在某些類型皮膚癌的發生中起著一定的作用，包括皮膚鱗狀細胞癌，這是第二種最常見的皮膚癌。

近日，發表于《美國醫學會雜志 皮膚病學》(JAMA Dermatology)上的一份病例報告顯示，默沙東的HPV疫苗Gardasil（加衛苗）在治療皮膚鱗狀細胞癌方面具有顯著的療效，瘤內注射疫苗11個月后，所有腫瘤都消失了，包括那些沒有注射疫苗的腫瘤。

這份病例報告中的故事是這樣的：2年前，美國邁阿密大學西爾維斯特綜合癌癥中心的皮膚科醫生Anna Nichols博士接診了一位右小腿遍布皮膚鱗狀細胞癌的97歲高齡婦女。

目前，外科手術是大多數皮膚癌患者的臨床護理標準。然而，經過檢查后，Anna Nichols博士表示，這例患者腿部的腫瘤數量很多，并不適合外科手術，也不適合化療。

在2017年，Anna Nichols博士的一份病例報告顯示，HPV疫苗加衛苗（Gardasil）減少了2例患者的新發基底細胞和鱗狀皮膚細胞癌的數量。邁阿密大學的志愿教員Tim Ioannides博士建議，對這位97歲高齡患者也使用加衛苗，直接注射到腫瘤內。

由于這例患者確實沒有其他治療選擇，Nichols博士就給她進行了瘤內注射加衛苗。這種做法被認為是“標簽外”用藥，因為加衛苗僅被批準用于預防由HPV引起的宮頸、肛門、外陰和陰道癌。

Anna Nichols博士首先在患者的腿部腫瘤內注射了2針9價加衛苗（Gardasil 9，9價重組人乳頭狀瘤病毒疫苗），每次間隔6周。幾周后，又向患者腿部的多個但不是全部的腫瘤內注射了疫苗。在11個月治療期間總共進行了4次瘤內直接注射疫苗。

奇跡發生了，在首次直接瘤內注射疫苗后的11個月內，患者腿部的所有腫瘤都消失了，包括沒有進行瘤內注射疫苗的腫瘤。自首次開始治療以來到現在，已經有24個月了。

Tim Ioannides博士表示，最初我們只是有一個非常合理的期望，認為疫苗至少不會對病人造成傷害，并有可能帶來一些好處。結果是，加衛苗在這樣一個晚期皮膚癌患者身上獲得了如此好的效果，完全超出了我們的預料。

患者本人也表示，醫生們最初只是決定嘗試一下，結果真的起作用了，加衛苗殺死了所有的腫瘤。現在，這位患者正在期待著今年秋天慶祝她的第100歲生日。

Gardasil：全球最暢銷的HPV疫苗

Gardasil是由默沙東研制的一款HPV疫苗。與任何已上市HPV疫苗相比，Gardasil 9覆蓋了數量最多的HPV類型，繼16型和18型HPV之后，該疫苗所涵蓋的額外5種HPV類型是世界范圍內導致宮頸癌的最常見類型，7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）導致了約90%的宮頸癌病例以及約80%的宮頸高度病變（宮頸癌前病變，定義為CIN2、CIN3和AIS），這7種HPV也導致了90%的HPV相關外陰癌癥、85%的HPV相關陰道癌、90%的HPV相關肛門癌。其余2種低危型HPV（11、16）導致了約90%的生殖器疣。此外，大約50%的低度宮頸癌癌變（CIN1）是由Gardasil 9疫苗中所涵蓋的9種HPV類型引起。

在美國，Gardasil 9適用于9-26歲的女性，預防7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的宮頸、外陰、陰道、肛門癌癥，預防有2種低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣。此外，Gardasil 9也適用于9-26歲的男性，預防7種高危型HPV（16、18、31、33、45、52、58）引起的肛門癌，預防由2種低危型HPV（6、11）引起的生殖器疣，預防由9種HPV（6、11、16、18、31、33、45、52、58）引起的癌前病變或異常增生病變。

截至目前，Gardasil 9已獲全球70多個國家批準使用。今年6月，美國FDA已受理Gardasil 9的一份補充申請并授予了優先審查資格，該申請旨在擴大Gardasil 9的年齡適應癥，用于27-45歲的男性和女性，預防由該疫苗所涵蓋的9種HPV類型引起的某些癌癥和疾病。

近日，EvaluatePharma發布報告《World Preview 2018， Outlook to 2024》預測，加衛苗在2024年將成為全球第二大最暢銷疫苗，銷售額將高達32.79億美元。

5. JAMA Dermatol:HPV疫苗還能夠治療癌癥？醫生用HPV疫苗成功消除一名97歲女性的皮膚癌

doi:10.1001/jamadermatol.2018.1748

根據一項發表在《JAMA Dermatology》上的新研究，9價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗可能是患無法手術切除的皮膚鱗狀細胞癌病人的治療選擇。

一名97歲的女性病人患上了多處皮膚鱗狀細胞癌，她的醫生、邁阿密大學希爾維斯特癌癥中心的Anna Nichols博士根據她的直覺，嘗試了一種非正常的方法：她給這個病人的每個腫瘤部位注射了HPV疫苗加德西。令人驚訝的是，所有的腫瘤竟然快速地完全消失了。

Nichols首先給病人的手臂注射了兩次疫苗，幾周后剩下的疫苗直接注射到其他腫瘤部位，治療分四次完成，前后花費了11個月。在第一次瘤內注射疫苗之后一年內，所有接受治療的腫瘤都消失了。更重要的是，治療兩年后皮膚癌沒再復發。

“我們對于所有的腫瘤都消失了也感到很驚訝。”Nichols說道。“甚至沒有注射疫苗的腫瘤也消失了。這是前所未見的現象。” Nichols表示其中當然還存在許多的問題，還需要設計更多的測試再次確認疫苗對皮膚鱗狀細胞癌病人的療效。同時還不清楚疫苗是否對其他類型的腫瘤也會有相似的效果。但是Nichols相信HPV疫苗也將會是傳統療法無法治療的癌癥病人的一個選項。該病例報告的兩名合作者披露了一項正在申請的HPV疫苗的專利。

6. HPV疫苗接種年齡的中國特色 是科學結論還是市場決策

總理對HPV疫苗的關切讓大家看到了遲來十年的希望：中國女性終于與世界同步，能用上全部3種HPV疫苗。但是，3種疫苗在中國的規定接種年齡與國外存在差異。那么，到底什么年齡該打哪種疫苗，對26歲以上女性的保護效力真的得到證實了嗎？售價1298元/支的9價HPV疫苗又是否如其定價一樣？

本文試圖呈現這種差異背后的科學證據和非科學決策。同時，期待后續的HPV疫苗廠家能夠真正以科學試驗為基礎，以公眾需要為目的，開發出真正滿足公眾迫切需求的產品。

公認：免疫效果最佳年齡9-14歲

HPV疫苗接種的最佳時機是發生性行為之前，即首次暴露于HPV感染之前。因此，青少年是接種HPV疫苗的最佳年齡段。早前的美國注冊試驗中，GSK采用3個臨床試驗，在1275名女孩中驗證了二價HPV疫苗(2vHPV)對9-14歲年齡組的保護效力，證實其免疫原性不低于其在15-25歲女性中的效力，且抗體保護水平是后者的2倍以上[1] 。同樣，默沙東也驗證了四價HPV疫苗(4vHPV)和九價HPV疫苗(9vHPV)對9-15歲女性的保護率不低于16-26歲群體，抗體水平同樣是后者的2倍[2] 。

因此，美國疾控中心(CDC)推薦接種對象是11-12歲女孩和男孩，可從9歲開始，并由醫保和兒童疫苗項目負擔疫苗費用。WHO也做出推薦，HPV疫苗的免疫規劃應優先接種未發生過性行為的9-14歲青春期前女性，當這一群體的免疫接種需求得到滿足后，才應考慮為15歲及以上女性和男性接種。對于這一群體的優先免疫，能夠帶來良好的群體免疫效應，同年齡段未被免疫的男孩和女孩也能因此受到保護，社會效益最大。

未知：26歲以上保護效力存在差異

各個國家和機構對適合接種HPV疫苗的年齡建議有差異，這是因為兩家疫苗生產企業在全球各國開展的臨床試驗所針對的年齡組并不相同。

三種疫苗在美國獲批的適用年齡是9-26歲。GSK的2vHPV全球26歲及以上女性的多中心臨床試驗結果目前尚未完全公布(2006-2014)[3] 。同樣，在美國說明書中，默沙東的4vHPV(Gardasil)在27-45歲女性中對HPV16/18導致的宮頸癌前病變及宮頸癌等與安慰劑組沒有顯著差異(見圖1)；9vHPV沒有進行該年齡組的臨床試驗[2]。截至目前，美國FDA沒有批準任何一種疫苗在26歲以上女性中的使用。

相反地，在中國進行的4vHPV臨床試驗結果證明其在中國20-45歲女性中對HPV16/18相關宮頸上皮內瘤樣病變(CIN2+)的保護效力達到100%[4] 。有趣的是，在4vHPV的中國說明書中呈現的國外臨床試驗中，僅有一項針對27-45歲年齡組的III期試驗，結果是“目前尚未證實本品在27-45歲的女性中預防HPV16和18相關的CIN2/3(宮頸癌前病變)、AIS(原位腺癌)或宮頸癌的有效性”。

截止目前，歐盟絕大多數國家將15歲以下群體納入了國家免疫規劃，僅有奧地利和捷克推薦了30歲以上的特定免疫群體的補種(表1)。這很可能是基于HPV疫苗對于26歲以上人群保護效力的不確定性。

錯位1：同樣的疫苗，不同的受眾？

目前的三種疫苗均被美國FDA批準用于15歲以下青少年，這有賴于良好的臨床試驗結果。在全球來看，青少年也是各國接種HPV疫苗的首要群體，并被WHO推薦。然而，在中國已經獲批的三支進口疫苗中，僅有GSK的2vHPV可用于該年齡組，默沙東的兩種疫苗均無針對中國低年齡組女性的臨床試驗。

中國臨床試驗結果證明，GSK的2vHPV在9-17歲女性中的抗體水平是18-26歲中的2倍，默沙東的4vHPV在9-15歲女性中的抗體水平也是16-26歲中的2倍，均與全球試驗結果一致。默沙東并未在中國開展驗證對20歲以下年齡組保護效力的臨床試驗，其4vHPV免疫范圍為20-45歲女性(其在中國人群中的免疫原性數據有限，針對9-19歲女孩的中國臨床數據有限)，9vHPV適用于16-26歲女性 (無中國臨床數據)。

中國三個大規模流行病學研究得出的一致結論是：中國女性HPV感染高發年齡為15-25歲[6-8]。這與WHO的立場文件所述一致：HPV感染高流行年齡組為25歲以下(24.0%)[9] 。相應地，HPV感染等引發的宮頸癌在中國30-44歲女性中高居新發惡性腫瘤第二位(28.2%) [10]。從感染HPV到引發癌前病變，再到宮頸癌，這個過程通常需要10多年時間。因此，要預防青少年女性持續的HPV感染和中年女性宮頸癌發生，15歲前接種HPV疫苗是極為必要的。

比起25歲以上人群，青少年對疫苗的反應更好、保護效力更強、需求更迫切、性價比更高。那么，有了如此堅實的科學數據和巨大的需求，為什么僅有一種疫苗在中國選擇了青少年作為接種群體呢？

錯位2：同樣的疫苗，不同的免疫程序？

雖然達到預防HPV感染的最低抗體滴度至今仍是未知，但從已有的全球免疫原性數據來看，2劑次免疫程序為9-14歲女孩提供的保護與3劑次對16-26歲的保護相當(圖3)。英國、法國、德國、香港等國家和地區也都也因此將低年齡組的接種劑次降至2針，即可產生相同的免疫效果。WHO也在2015年修改了HPV疫苗接種立場文件，并批準了三種疫苗在9-14歲女孩中2針免疫程序的WHO預認證。

三年過去，全球已經推廣青少年2劑次接種以后，中國本應少走彎路，直接試驗最新的免疫程序。然而，中國再一次沒能追上這一步伐——GSK沒有在中國開展2劑次的臨床試驗，而默沙東的兩支疫苗，如前所述，沒有在中國覆蓋青少年群體。等了十年的疫苗終于來了，卻只能按照舊有的程序接種；本就價格不菲的疫苗，中國女孩們又為何要多挨一針呢？

結語：科學滿足需求，需求贏得市場

9價疫苗獲批的火箭速度，帶給中國女性更多守護健康的工具。但我們更需要合理的接種策略來讓這些工具發揮最大的效用。接種年齡范圍應該是科學試驗證實的選擇，更應該以公眾健康的需求為首要目標。

誠然，中青年女性的支付能力更強，自我健康意識更強，市場更大；而同樣的人群接種，3針的價格比2針更高。但是，當我們的藥品監管者能夠探測到公共衛生的需求去合理引導研發，當我們的公共衛生部門能夠強有力地向公眾進行科學宣教去引導合理接種，當我們的公眾能夠理性地決策自己接種疫苗的性價比，從而更加合理地用全方位的手段保護自己的健康，到那時，我們是不是就可以用真正的健康需求來指引疫苗的研發呢？

好在，幾家國內HPV疫苗廠家已經積極開展了青少年組的臨床試驗，國產HPV疫苗將為中國青少年提供更多的選擇和強大的保護，其價格也有望因多家競爭而降低。期待后續的HPV疫苗廠家能夠真正以科學試驗為基礎，以公眾需要為目的，開發出真正滿足公眾迫切需求的產品，贏得最需要它們的那一片市場。

7. CMAJ：研究表明HPV疫苗與自身免疫紊亂并無聯系

DOI: 10.1503/cmaj.170871

一項最近發表在CMAJ（加拿大醫學協會期刊）的新研究發現，接受了四價人乳頭瘤病毒（HPV4）疫苗注射的女孩的自身免疫紊亂的風險并沒有增加。這為該疫苗的安全性增添了證據。

人乳頭瘤病毒是全世界最常見的性傳播疾病。影響了55%-75%性活躍人群。HPV4疫苗能有效防護90%能造成宮頸癌和直腸癌的菌株。雖然已有研究表明了該疫苗的安全性，但關于該疫苗與自身免疫疾病的可能聯系仍然有人擔心。

"盡管HPV4疫苗已在現實生活環境中表現出了有效性，但關于對其安全性的擔心卻持續存在。考慮到這些問題，我們便想要研究HPV4疫苗，因為它在安大略省是由校醫免費提供給所有八年級女孩的。" 該研究作者、臨床評估科學研究所（ICES）高級科學家、安大略省公共衛生局Jeffrey Kwong博士說。

為了確定HV4疫苗是否會引起自身免疫疾病比如紅斑狼瘡、風濕性關節炎、1型糖尿病和多發性硬化，研究者們對安大略省290939名年齡在12至17歲、在2007至2013年適于接種疫苗的女孩進行分析。在180819名于學校診所接種了疫苗（品牌：加德西和默克）的女孩中，有681名在接種后的一周至兩個月內被診斷出了自身免疫疾病。這一發病率與該年齡段的大眾發病率水平相一致。

"這些發現為HPV4的安全性增加了證據，應當使父母和醫療提供者們安心。" 多倫多大學Leslie Dan藥學院的 Linda Lévesque博士說。