中國(guó)虎網(wǎng) 2025/9/4 0:00:00 來源:
未知
阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿，病程緩慢進(jìn)展，是最常見的癡呆類型。AD致病機(jī)制源自于患者的大腦中異常累積的β淀粉樣蛋白(Aβ)，它們具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，且難以清除，會(huì)殺死神經(jīng)細(xì)胞，破壞腦內(nèi)功能，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)記憶力衰退、認(rèn)知障礙等癥狀。
侖卡奈單抗作為全球首款獲批的抗Aβ疾病修飾藥物，能夠靶向清除患者腦內(nèi)的Aβ，從而延緩AD的進(jìn)展，是AD治療的“有力武器”。其III期臨床試驗(yàn)Clarity AD研究也有力證明了侖卡奈單抗在延緩AD患者疾病進(jìn)展方面具有顯著效果。
這時(shí)，很多患者和家屬可能會(huì)好奇：侖卡奈單抗究竟是如何精準(zhǔn)清理腦內(nèi)Aβ，實(shí)現(xiàn)AD治療的呢?
這就要從一種在大腦中存在的獨(dú)特免疫細(xì)胞講起。
Aβ 清除的關(guān)鍵機(jī)制
Aβ 在腦內(nèi)的清除是多途徑協(xié)同作用的結(jié)果，其中中樞淋巴代謝系統(tǒng)是整體清除過程的主要途徑，負(fù)責(zé)對(duì)腦內(nèi) Aβ 進(jìn)行系統(tǒng)性轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝;而小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦常駐免疫細(xì)胞，受大腦內(nèi)免疫調(diào)控而活化后，在局部微環(huán)境中通過吞噬作用參與 Aβ 清除，是局部清除機(jī)制的關(guān)鍵組成部分。
在阿爾茨海默病患者腦中，受腦內(nèi)免疫調(diào)控異常等多種因素影響，小膠質(zhì)細(xì)胞的 Aβ 清除與轉(zhuǎn)運(yùn)能力顯著下降，是推動(dòng) Aβ 在局部微環(huán)境中異常蓄積、進(jìn)而促進(jìn)阿爾茨海默病發(fā)生與進(jìn)展的重要誘因之一。
侖卡奈單抗進(jìn)入大腦后，會(huì)先與Aβ結(jié)合形成一個(gè)免疫復(fù)合體，相當(dāng)于在Aβ上設(shè)置一個(gè)抓手，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)先與侖卡奈單抗結(jié)合，進(jìn)而吞噬并清除Aβ，重新完成消除患者腦內(nèi)Aβ的步驟。
研究證明[1]，侖卡奈單抗能夠通過免疫系統(tǒng)有效清除Aβ。
真實(shí)世界驗(yàn)證
2025年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC)上的一項(xiàng)研究[2]，首次在真實(shí)世界中驗(yàn)證了侖卡奈單抗協(xié)助小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ的效果，并且發(fā)現(xiàn)，侖卡奈單抗可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞越活躍，Aβ負(fù)荷越低，認(rèn)知功能改善越明顯。一些與記憶、認(rèn)知密切相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化程度更是與CDR-SB和MMSE評(píng)分的改善存在顯著相關(guān)性。
這項(xiàng)研究共納入了17例早期AD患者，其中10例接受12個(gè)月侖卡奈單抗治療，7例不接受治療(空白對(duì)照)。所有患者在基線和12個(gè)月時(shí)接受小膠質(zhì)細(xì)胞激活水平(TSPO-PET，DPA-714 示蹤劑)、Aβ負(fù)荷(AV-45示蹤)和認(rèn)知功能評(píng)估(CDR-SB、MMSE)，研究證明，侖卡奈單抗可以驅(qū)使小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并向Aβ遷移，吞噬Aβ。
換句話來說，侖卡奈單抗會(huì)像一個(gè)“指揮官”向小膠質(zhì)細(xì)胞“發(fā)號(hào)施令”，小膠質(zhì)細(xì)胞也確實(shí)成功接收到了“指揮官“發(fā)布的命令，并出色完成了清除“頑固垃圾”的任務(wù)，讓“腦內(nèi)環(huán)境”被破壞的速度大大減緩。
這也與侖卡奈單抗的III期臨床試驗(yàn)Clarity AD研究結(jié)果契合[3]，侖卡奈單抗治療18個(gè)月后可使早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢 27%，Aβ斑塊水平平均下降至陽性閾值以下(P < 0.001)。
同樣是在AAIC會(huì)上發(fā)布的ClarityAD長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，持續(xù)治療4年后[4]，患者進(jìn)展至疾病下一階段及進(jìn)展至中重度癡呆階段的風(fēng)險(xiǎn)分別降低34%和56%。
結(jié)語
從實(shí)驗(yàn)室的機(jī)制研究到臨床中的真實(shí)數(shù)據(jù)，我們可以看到：侖卡奈單抗能清除患者腦內(nèi)Aβ，延緩認(rèn)知功能下降，最終將生物學(xué)指標(biāo)的獲益轉(zhuǎn)化為實(shí)際的臨床獲益，給早期AD患者及家屬帶來了更多希望，也為AD治療的優(yōu)化和新藥開發(fā)提供了新的見解。
AD的治療之路仍在不斷延伸，但每一步進(jìn)展都在拉近我們與“戰(zhàn)勝疾病“的距離。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，我們有理由相信，終將找到更有效的方法，守護(hù)珍貴的記憶與認(rèn)知。
[1] Albertini G., etal. The Alzheimer’s therapeutic Lecanemab induces an amyloid-clearing program in microglia. bioRxiv 2025.07.24.666347.
[2] Tang H.D., et al. Microglial Activation Correlates with Amyloid Clearance and Cognitive Benefit in Lecanemab-Treated Early AD Patients.2025 AAIC.[j1]
[3] van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer"s Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.
[4] Christopher H van Dyck . The Lecanemab Clarity AD Open-Label Extension in Early Alzheimer’s Disease: Initial Findings From the 48-Month Analysis. 2025AAIC.