2011年12月初，乙型血友病患者的“救命藥”凝血酶原復合物在經歷了長期供應緊張的情況下，終于爆發，在全國范圍內嚴重緊缺，一藥難求。

    這不得不讓人聯想到今年8月1日，凝血酶原復合物的最大供應者——華蘭生物工程股份有限公司(以下簡稱華蘭生物)被關停5家貴州單采血漿站(以下簡稱漿站)事件。而這5家漿站的采漿量在華蘭生物近兩年的總采漿量占一半以上。

    “這是一個累積效應。”中國醫科院血液學研究所血液病醫院血栓止血診療中心主任、國家血友病病例信息管理中心負責人楊仁池分析，華蘭生物的漿站關停造成原料血漿供應不足，進而導致凝血酶原復合物嚴重緊缺。

    持續供應緊張的背后讓不少血液制品生產企業看到了市場空間，甚至受到全球最大以研發為基礎的生物制藥公司美國輝瑞制藥有限公司的青睞。

    批簽發數量減少

    目前，國內血液制品生產企業共27家，其中生產凝血酶原復合物的只有3家。除去華蘭生物，還有上海萊士血液制品股份有限公司(以下簡稱上海萊士)和上海新興醫藥股份有限公司(以下簡稱上海新興)。

    “其他的血液制品企業可能沒有這個技術條件，”申銀萬國證券股份有限公司醫藥行業分析師婁圣睿向新金融記者表示，技術條件的限制決定了生產的高成本，“如果讓其他的血液制品企業投入大量的成本來生產凝血酶原復合物，他們不一定覺得劃算。”

    楊仁池也有同感，“可能和血液制品生產企業的生產意愿有關，企業覺得生產凝血酶原復合物不賺錢就不生產了。”

    “凝血酶原復合物在生產過程中存在一定的技術難度。”上海新興相關工作人員江同(化名)結合公司多年的生產經驗告訴新金融記者，“由于原料本身的特點及生產工藝的原因，凝血酶原復合物中的凝血因子尤其是九因子在生產過程中容易降解失去活性，達不到新版藥典規定的效價指標，不能通過批簽發，報廢量會很大。”而一旦報廢，將會增加10%左右的成本。

    上海萊士相關工作人員章峰(化名)也表示，“凝血酶原復合物的加工工藝比較復雜。”

    依據2004年國家食品藥品監督管理局《生物制品批簽發管理辦法》，生物制品批簽發是指國家對疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及國家食品藥品監督管理局規定的其他生物制品，每批制品出廠或者進口時強制性檢驗、審核的制度。檢驗不合格或者審核不被批準者，不得上市或者進口。

    隨后的2007年，國家食品藥品監督管理局決定將所有批準上市的血液制品納入生物制品批簽發管理。

    凝血酶原復合物在全國范圍內出現嚴重緊缺，衛生部積極協調，華蘭生物自上周起將近萬支凝血酶原復合物投放到全國市場。即使如此，凝血酶原復合物今年的批簽發數量與去年相比仍有一定差距。

    在中國血友病聯誼會秘書長關濤提供給新金融記者的《2008-2011年10月凝血酶原復合物批簽發統計(折合200IU)》數據中顯示，在2008年，上海生物制品研究所有限責任公司(以下簡稱上生所)也在生產凝血酶原復合物，且占有率為52.02%，位居首位。
然而，自2009年起至今，上生所投放到市場上的凝血酶原復合物為零。取而代之的是華蘭生物，自2009年至2011年10月，華蘭生物凝血酶原復合物的市場占有率始終保持在60%以上，并呈現逐年升高的趨勢。

    但是，就今年前10個月華蘭生物、上海萊士和上海新興投放市場的凝血酶原復合物總量156624支與去年的總量225379支相比，減少了68755支。其中，華蘭生物上市的凝血酶原復合物由去年的155845支減少為今年前10個月的118955支，上海萊士由28664支減少為6673支，上海新興由40870支減少為30996支。

    “上海新興今年的批簽發數量減少，是因為公司進行了車間改造，導致生產時間滯后。”江同表示，不僅是凝血酶原復合物，公司的其他產品同樣受到影響。

    而上海萊士章峰給出的解釋是，“現在由于外出打工的人數增多，獻漿的人數減少，原料血漿減少，所以產量減少。”

    華蘭生物《2011年半年度報告》顯示，其血液制品營業收入為4170825萬元，約占公司總營業收入的88.77%.“凝血酶原復合物的營業收入在華蘭生物血液制品業務中占的比重不到10%.”婁圣睿分析，上海萊士也是這種情況，凝血酶原復合物的營業收入在其總營業收入中占的比重很小。

    江同也表示，“據往年情況來看，凝血酶原復合物的營業收入約占上海新興總營業收入的10%.”

    漿站供應不足

    “醫院里的凝血酶原復合物一直都比較緊張，最近是徹底斷了。”楊仁池坦言，“以往乙型血友病患者到醫院來注射可以，甚至有時到醫院來也不能保證有。”

    “凝血酶原復合物富含的是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四種凝血因子，是目前國內治療乙型血友病患者最好的藥物。”在7個月大的時候就已經確診為患甲型血友病的關濤對這次凝血酶原復合物嚴重緊缺感同身受，“乙型血友病患者最需要的是凝血酶原復合物中的九因子，其余的Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ凝血因子是他們不需要的，但是由于國內現在還沒有純九因子的生產和進口，所以凝血酶原復合物成為了乙型血友病患者的一個最佳選擇。”

    然而，乙型血友病患者并不是凝血酶原復合物的唯一適應癥人群。凝血酶原復合物的適應癥范圍還包括肝硬化后期治療，并且對外科手術、產后大出血等起到一定的止血功效。這無形中增大了凝血酶原復合物的需求量。

    而面對這次突如其來的凝血酶原復合物緊缺問題，關濤找不到明確的答案。

    “截至2011年7月31日未取得延續的《單采血漿許可證》，故上述5家漿站2011年8月1日起停止采漿。”華蘭生物在今年8月1日《關于公司單采血漿許可證情況的公告》中表示。原因是公司貴州惠水、羅甸、甕安、長順、龍里5家單采血漿站不在《貴州省采供血機構設置規劃(2011-2014年)》文件規定的單采血漿站設置規劃范圍內。

    而這5家關停的單采血漿站(以下簡稱漿站)采漿量在華蘭生物2010年、2011年上半年總采漿量中分別占59.91%和55.08%.

    那時，華蘭生物已經預料到并在公告中表示，“上述5家單采血漿站的關停對公司2011年血液制品業務將造成一定影響，對公司2011以后年度血液制品業務將造成重大影響。
貴州省原本有20個漿站，其中華蘭生物有6個。而今年8月貴州省一次性關停的16個漿站中，華蘭生物占5個，僅保留一個獨山漿站。

    “從時間上，我們并不認為這是一個絕對聯系。”在貴州省關停漿站的時候，關濤已經足夠關注，“我們預計凝血酶原復合物的嚴重緊缺會在明年2~3月顯現出來。”原料血漿減少，血液制品產量自然減少，“這件事情我們有心理準備，但是沒想到來得這么快。”

    國家食品藥品監督管理局2007年《關于實施血液制品生產用原料血漿檢疫期的通知》決定對血液制品生產用原料血漿實施檢疫期。即采集并檢測合格的原料血漿放置90天后，經對獻漿員的血漿樣本再次進行病毒檢測并合格后，方可將90天前采集合格的原料血漿投入生產。

    原料血漿90天的檢疫期，加上隨后的血液制品生產周期、批簽發周期等步驟，“從采血漿到最后投放到市場上，需要至少半年的時間。”婁圣睿說。

    目前，除去在貴州獨山保留的1個漿站，華蘭生物還有12個，其中4個分布在廣西，1個在河南，7個在重慶。而其中重慶石柱漿站(原巴南漿站)目前仍在基建中。

    另外，“華蘭生物在重慶漿站的血漿暫時還用不上。”婁圣睿說。

    華蘭生物公告顯示，由于公司全資子公司重慶有限公司尚未正式投產，除石柱漿站外，其余6家漿站采集的血漿除用于申報生產批件試生產使用外，其余血漿仍在儲存中。

    “華蘭生物重慶有限公司已經取得白蛋白和靜丙的生產批件，正在向國家食品藥品監督管理局申請GMP認證，大概到明年3月份能夠通過GMP認證，屆時便可以投入生產。”婁圣睿表示，“也就是說，華蘭生物現在只有6個漿站在使用。而由于華蘭生物重慶有限公司尚未取得凝血酶原復合物的生產批件，即使白蛋白和靜丙通過GMP認證，也不能生產凝血酶原復合物。”相比而言，上海萊士的漿站總量略少些。“上海萊士在廣西有6個漿站，在陜西和湖南各有1個，在海南有3個，”婁圣睿接著說，“但是海南這3個漿站正在建設或者剛剛建好，還沒有形成供漿能力。”

    而上海新興的漿站數量更為有限，只有2個，分別在湖南懷化和江西余干。“我們現在缺少漿站，只有2個漿站，原料血漿少所以血液制品的產量也就少了。”江同無奈道。

    “血液制品包括凝血酶原復合物在內的生產量與漿站的數量和采血漿的量均有關。”婁圣睿表示，“像貴州的漿站采血漿的量就多一些，廣西的稍微少一些，其他省的更少。”

    衛生部《單采血漿站管理辦法》第七條規定，單采血漿站應當設置在縣(旗)及縣級市，不得與一般血站設置在同一縣級行政區域內。

    言外之意，“有無償獻血的地方，是不能設定漿站進行有償獻漿(又稱商業獻漿)的。”婁圣睿說。

    并且，“無償獻血與有償獻漿是不能夠互補的。”關濤補充道。

    《中華人民共和國獻血法》規定，血站是采集、提供臨床用血的機構，是不以營利為目的的公益性組織。

此外，無償獻血的血液必須用于臨床，不得買賣。血站、醫療機構不得將無償獻血的血液出售給單采血漿站或者血液制品生產單位。
    市場缺口較大

    目前，從國家血友病病例信息管理中心統計的血友病患者數據來看，國內血友病患者不到1萬人，“這只是很少的一部分，理論上血友病患者至少有6.5萬人。”楊仁池表示，其中乙型血友病患者占15%~20%.

    “凝血酶原復合物的市場缺口還是比較大的。”江同的說法不無道理。

    “國內乙型血友病患者的需求是被壓抑的，而主要問題是供給方面，更多的是費用問題。”婁圣睿表示，“對國外的乙型血友病患者而言，凝血酶原復合物是日常用藥，1周用1~2支，起到預防的作用。而國內是平時不用，出事了才用。”

    “200IU的凝血酶原復合物，200多塊錢，一支只能用一次。而凝血酶原復合物的半衰期是24小時，24小時后，身體里的凝血酶原復合物含量就會衰減一半，48小時后就歸零了。”關濤說。

    另外，“以前大家不怎么關注凝血酶原復合物這個產品，因為它對企業的產品利潤貢獻率比較小。”婁圣睿表示。

    在不少血液制品生產企業看來，凝血酶原復合物是小產品，一方面是針對的人群相對較少，另一方面與血漿中的凝血酶原復合物含量較少有關。

    從血漿中可以提取多種物質，比如白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶原復合物等，提取時彼此之間不受影響。

    “2006~2007年，我們也經歷過嚴重緊缺階段，當時主要是八因子，情況比今天還要嚴重，凝血酶原復合物也受到影響。”這也是關濤之所以在華蘭生物貴州漿站關停時便給予足夠重視的原因，他擔心舊事重演。

    八因子是甲型血友病患者的唯一用藥。當時，國家食品藥品監督管理局和衛生部的幾個舉措讓關濤記憶猶新，快速審批，引進德國拜耳公司的基因重組八因子產品拜科奇便是其中一項，此外還允許在有能力的生產企業間調配冷沉淀。

    “八因子和九因子分為兩種，一種是血源性的，從血漿中提取的，另一種是生物制劑，也就是我們所說的基因重組的。”關濤說，“這兩種的作用是一樣的，只是生產工藝截然不同。”而目前國內生產的是從血漿中提取的八因子和凝血酶原復合物。

    雖然基因重組技術能夠緩解因血漿供應不足而導致的八因子和凝血酶原復合物緊缺問題，“但是另一方面問題，基因重組的產品價格很高，以八因子為例，基因重組的價格是血源性的3倍。”關濤感慨，“雖然這幾年國內社保一直在高速推進，但是患者畢竟不是零支付，使用基因重組的產品，患者需要承受治療費用的壓力是非常大的。”

    可想而知，如果引進國外基因重組的九因子，價格上將會是同樣的狀況。即使如此，在原料血漿供應不能得到保證的情況下，這儼然成為血友病治療中心和乙型血友病患者的期望。

    “美國輝瑞制藥有限公司已經完成基因重組九因子在國內的臨床試驗，等待國家食品藥品監督管理局審批。
”關濤說。
    “已經有很多血液制品生產企業在申請凝血酶原復合物的生產，他們的進度都不一樣，其中更多的是在申請做臨床試驗階段，也有在申請生產批文的。”婁圣睿表示。

    然而，申請過程并非一蹴而就。“其他申請生產凝血酶原復合物的血液制品企業通過審批后，距離生產、上市還需要一段時間。而且，如何保證凝血因子在生產過程中不失去活性還是有難度的。”江同說。