2011年12月初,乙型血友病患者的“救命藥”凝血酶原復(fù)合物在經(jīng)歷了長(zhǎng)期供應(yīng)緊張的情況下,終于爆發(fā),在全國(guó)范圍內(nèi)嚴(yán)重緊缺,一藥難求。

這不得不讓人聯(lián)想到今年8月1日,凝血酶原復(fù)合物的最大供應(yīng)者——華蘭生物工程股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱華蘭生物)被關(guān)停5家貴州單采血漿站(以下簡(jiǎn)稱漿站)事件。而這5家漿站的采漿量在華蘭生物近兩年的總采漿量占一半以上。

“這是一個(gè)累積效應(yīng)。”中國(guó)醫(yī)科院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院血栓止血診療中心主任、國(guó)家血友病病例信息管理中心負(fù)責(zé)人楊仁池分析,華蘭生物的漿站關(guān)停造成原料血漿供應(yīng)不足,進(jìn)而導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物嚴(yán)重緊缺。

持續(xù)供應(yīng)緊張的背后讓不少血液制品生產(chǎn)企業(yè)看到了市場(chǎng)空間,甚至受到全球最大以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物制藥公司美國(guó)輝瑞制藥有限公司的青睞。

新金融記者 陳一昀

批簽發(fā)數(shù)量減少

目前,國(guó)內(nèi)血液制品生產(chǎn)企業(yè)共27家,其中生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物的只有3家。除去華蘭生物,還有上海萊士血液制品股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱上海萊士)和上海新興醫(yī)藥股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱上海新興)。

“其他的血液制品企業(yè)可能沒(méi)有這個(gè)技術(shù)條件,”申銀萬(wàn)國(guó)證券股份有限公司醫(yī)藥行業(yè)分析師婁圣睿向新金融記者表示,技術(shù)條件的限制決定了生產(chǎn)的高成本,“如果讓其他的血液制品企業(yè)投入大量的成本來(lái)生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物,他們不一定覺(jué)得劃算。”

楊仁池也有同感,“可能和血液制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)意愿有關(guān),企業(yè)覺(jué)得生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物不賺錢就不生產(chǎn)了。”

“凝血酶原復(fù)合物在生產(chǎn)過(guò)程中存在一定的技術(shù)難度。”上海新興相關(guān)工作人員江同(化名)結(jié)合公司多年的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)告訴新金融記者,“由于原料本身的特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝的原因,凝血酶原復(fù)合物中的凝血因子尤其是九因子在生產(chǎn)過(guò)程中容易降解失去活性,達(dá)不到新版藥典規(guī)定的效價(jià)指標(biāo),不能通過(guò)批簽發(fā),報(bào)廢量會(huì)很大。”而一旦報(bào)廢,將會(huì)增加10%左右的成本。

上海萊士相關(guān)工作人員章峰(化名)也表示,“凝血酶原復(fù)合物的加工工藝比較復(fù)雜。”

依據(jù)2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《生物制品批簽發(fā)管理辦法》,生物制品批簽發(fā)是指國(guó)家對(duì)疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品,每批制品出廠或者進(jìn)口時(shí)強(qiáng)制性檢驗(yàn)、審核的制度。檢驗(yàn)不合格或者審核不被批準(zhǔn)者,不得上市或者進(jìn)口。

隨后的2007年,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局決定將所有批準(zhǔn)上市的血液制品納入生物制品批簽發(fā)管理。

凝血酶原復(fù)合物在全國(guó)范圍內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重緊缺,衛(wèi)生部積極協(xié)調(diào),華蘭生物自上周起將近萬(wàn)支凝血酶原復(fù)合物投放到全國(guó)市場(chǎng)。即使如此,凝血酶原復(fù)合物今年的批簽發(fā)數(shù)量與去年相比仍有一定差距。

在中國(guó)血友病聯(lián)誼會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)關(guān)濤提供給新金融記者的《2008-2011年10月凝血酶原復(fù)合物批簽發(fā)統(tǒng)計(jì)(折合200IU)》數(shù)據(jù)中顯示,在2008年,上海生物制品研究所有限責(zé)任公司(以下簡(jiǎn)稱上生所)也在生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物,且占有率為52.02%,位居首位。

然而,自2009年起至今,上生所投放到市場(chǎng)上的凝血酶原復(fù)合物為零。取而代之的是華蘭生物,自2009年至2011年10月,華蘭生物凝血酶原復(fù)合物的市場(chǎng)占有率始終保持在60%以上,并呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。

但是,就今年前10個(gè)月華蘭生物、上海萊士和上海新興投放市場(chǎng)的凝血酶原復(fù)合物總量156624支與去年的總量225379支相比,減少了68755支。其中,華蘭生物上市的凝血酶原復(fù)合物由去年的155845支減少為今年前10個(gè)月的118955支,上海萊士由28664支減少為6673支,上海新興由40870支減少為30996支。

“上海新興今年的批簽發(fā)數(shù)量減少,是因?yàn)楣具M(jìn)行了車間改造,導(dǎo)致生產(chǎn)時(shí)間滯后。”江同表示,不僅是凝血酶原復(fù)合物,公司的其他產(chǎn)品同樣受到影響。

而上海萊士章峰給出的解釋是,“現(xiàn)在由于外出打工的人數(shù)增多,獻(xiàn)漿的人數(shù)減少,原料血漿減少,所以產(chǎn)量減少。”

華蘭生物《2011年半年度報(bào)告》顯示,其血液制品營(yíng)業(yè)收入為4170825萬(wàn)元,約占公司總營(yíng)業(yè)收入的88.77%.“凝血酶原復(fù)合物的營(yíng)業(yè)收入在華蘭生物血液制品業(yè)務(wù)中占的比重不到10%.”婁圣睿分析,上海萊士也是這種情況,凝血酶原復(fù)合物的營(yíng)業(yè)收入在其總營(yíng)業(yè)收入中占的比重很小。

江同也表示,“據(jù)往年情況來(lái)看,凝血酶原復(fù)合物的營(yíng)業(yè)收入約占上海新興總營(yíng)業(yè)收入的10%.”

漿站供應(yīng)不足

“醫(yī)院里的凝血酶原復(fù)合物一直都比較緊張,最近是徹底斷了。”楊仁池坦言,“以往乙型血友病患者到醫(yī)院來(lái)注射可以,甚至有時(shí)到醫(yī)院來(lái)也不能保證有。”

“凝血酶原復(fù)合物富含的是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四種凝血因子,是目前國(guó)內(nèi)治療乙型血友病患者最好的藥物。”在7個(gè)月大的時(shí)候就已經(jīng)確診為患甲型血友病的關(guān)濤對(duì)這次凝血酶原復(fù)合物嚴(yán)重緊缺感同身受,“乙型血友病患者最需要的是凝血酶原復(fù)合物中的九因子,其余的Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ凝血因子是他們不需要的,但是由于國(guó)內(nèi)現(xiàn)在還沒(méi)有純九因子的生產(chǎn)和進(jìn)口,所以凝血酶原復(fù)合物成為了乙型血友病患者的一個(gè)最佳選擇。”

然而,乙型血友病患者并不是凝血酶原復(fù)合物的唯一適應(yīng)癥人群。凝血酶原復(fù)合物的適應(yīng)癥范圍還包括肝硬化后期治療,并且對(duì)外科手術(shù)、產(chǎn)后大出血等起到一定的止血功效。這無(wú)形中增大了凝血酶原復(fù)合物的需求量。

而面對(duì)這次突如其來(lái)的凝血酶原復(fù)合物緊缺問(wèn)題,關(guān)濤找不到明確的答案。

“截至2011年7月31日未取得延續(xù)的《單采血漿許可證》,故上述5家漿站2011年8月1日起停止采漿。”華蘭生物在今年8月1日《關(guān)于公司單采血漿許可證情況的公告》中表示。原因是公司貴州惠水、羅甸、甕安、長(zhǎng)順、龍里5家單采血漿站不在《貴州省采供血機(jī)構(gòu)設(shè)置規(guī)劃(2011-2014年)》文件規(guī)定的單采血漿站設(shè)置規(guī)劃范圍內(nèi)。

而這5家關(guān)停的單采血漿站(以下簡(jiǎn)稱漿站)采漿量在華蘭生物2010年、2011年上半年總采漿量中分別占59.91%和55.08%.

那時(shí),華蘭生物已經(jīng)預(yù)料到并在公告中表示,“上述5家單采血漿站的關(guān)停對(duì)公司2011年血液制品業(yè)務(wù)將造成一定影響,對(duì)公司2011以后年度血液制品業(yè)務(wù)將造成重大影響。”

貴州省原本有20個(gè)漿站,其中華蘭生物有6個(gè)。而今年8月貴州省一次性關(guān)停的16個(gè)漿站中,華蘭生物占5個(gè),僅保留一個(gè)獨(dú)山漿站。

“從時(shí)間上,我們并不認(rèn)為這是一個(gè)絕對(duì)聯(lián)系。”在貴州省關(guān)停漿站的時(shí)候,關(guān)濤已經(jīng)足夠關(guān)注,“我們預(yù)計(jì)凝血酶原復(fù)合物的嚴(yán)重緊缺會(huì)在明年2~3月顯現(xiàn)出來(lái)。”原料血漿減少,血液制品產(chǎn)量自然減少,“這件事情我們有心理準(zhǔn)備,但是沒(méi)想到來(lái)得這么快。”

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2007年《關(guān)于實(shí)施血液制品生產(chǎn)用原料血漿檢疫期的通知》決定對(duì)血液制品生產(chǎn)用原料血漿實(shí)施檢疫期。即采集并檢測(cè)合格的原料血漿放置90天后,經(jīng)對(duì)獻(xiàn)漿員的血漿樣本再次進(jìn)行病毒檢測(cè)并合格后,方可將90天前采集合格的原料血漿投入生產(chǎn)。

原料血漿90天的檢疫期,加上隨后的血液制品生產(chǎn)周期、批簽發(fā)周期等步驟,“從采血漿到最后投放到市場(chǎng)上,需要至少半年的時(shí)間。”婁圣睿說(shuō)。

目前,除去在貴州獨(dú)山保留的1個(gè)漿站,華蘭生物還有12個(gè),其中4個(gè)分布在廣西,1個(gè)在河南,7個(gè)在重慶。而其中重慶石柱漿站(原巴南漿站)目前仍在基建中。

另外,“華蘭生物在重慶漿站的血漿暫時(shí)還用不上。”婁圣睿說(shuō)。

華蘭生物公告顯示,由于公司全資子公司重慶有限公司尚未正式投產(chǎn),除石柱漿站外,其余6家漿站采集的血漿除用于申報(bào)生產(chǎn)批件試生產(chǎn)使用外,其余血漿仍在儲(chǔ)存中。

“華蘭生物重慶有限公司已經(jīng)取得白蛋白和靜丙的生產(chǎn)批件,正在向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)GMP認(rèn)證,大概到明年3月份能夠通過(guò)GMP認(rèn)證,屆時(shí)便可以投入生產(chǎn)。”婁圣睿表示,“也就是說(shuō),華蘭生物現(xiàn)在只有6個(gè)漿站在使用。而由于華蘭生物重慶有限公司尚未取得凝血酶原復(fù)合物的生產(chǎn)批件,即使白蛋白和靜丙通過(guò)GMP認(rèn)證,也不能生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物。”相比而言,上海萊士的漿站總量略少些。“上海萊士在廣西有6個(gè)漿站,在陜西和湖南各有1個(gè),在海南有3個(gè),”婁圣睿接著說(shuō),“但是海南這3個(gè)漿站正在建設(shè)或者剛剛建好,還沒(méi)有形成供漿能力。”

而上海新興的漿站數(shù)量更為有限,只有2個(gè),分別在湖南懷化和江西余干。“我們現(xiàn)在缺少漿站,只有2個(gè)漿站,原料血漿少所以血液制品的產(chǎn)量也就少了。”江同無(wú)奈道。

“血液制品包括凝血酶原復(fù)合物在內(nèi)的生產(chǎn)量與漿站的數(shù)量和采血漿的量均有關(guān)。”婁圣睿表示,“像貴州的漿站采血漿的量就多一些,廣西的稍微少一些,其他省的更少。”

衛(wèi)生部《單采血漿站管理辦法》第七條規(guī)定,單采血漿站應(yīng)當(dāng)設(shè)置在縣(旗)及縣級(jí)市,不得與一般血站設(shè)置在同一縣級(jí)行政區(qū)域內(nèi)。

言外之意,“有無(wú)償獻(xiàn)血的地方,是不能設(shè)定漿站進(jìn)行有償獻(xiàn)漿(又稱商業(yè)獻(xiàn)漿)的。”婁圣睿說(shuō)。

并且,“無(wú)償獻(xiàn)血與有償獻(xiàn)漿是不能夠互補(bǔ)的。”關(guān)濤補(bǔ)充道。

《中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法》規(guī)定,血站是采集、提供臨床用血的機(jī)構(gòu),是不以營(yíng)利為目的的公益性組織。此外,無(wú)償獻(xiàn)血的血液必須用于臨床,不得買賣。血站、醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得將無(wú)償獻(xiàn)血的血液出售給單采血漿站或者血液制品生產(chǎn)單位。

市場(chǎng)缺口較大

目前,從國(guó)家血友病病例信息管理中心統(tǒng)計(jì)的血友病患者數(shù)據(jù)來(lái)看,國(guó)內(nèi)血友病患者不到1萬(wàn)人,“這只是很少的一部分,理論上血友病患者至少有6.5萬(wàn)人。”楊仁池表示,其中乙型血友病患者占15%~20%.

“凝血酶原復(fù)合物的市場(chǎng)缺口還是比較大的。”江同的說(shuō)法不無(wú)道理。

“國(guó)內(nèi)乙型血友病患者的需求是被壓抑的,而主要問(wèn)題是供給方面,更多的是費(fèi)用問(wèn)題。”婁圣睿表示,“對(duì)國(guó)外的乙型血友病患者而言,凝血酶原復(fù)合物是日常用藥,1周用1~2支,起到預(yù)防的作用。而國(guó)內(nèi)是平時(shí)不用,出事了才用。”

“200IU的凝血酶原復(fù)合物,200多塊錢,一支只能用一次。而凝血酶原復(fù)合物的半衰期是24小時(shí),24小時(shí)后,身體里的凝血酶原復(fù)合物含量就會(huì)衰減一半,48小時(shí)后就歸零了。”關(guān)濤說(shuō)。

另外,“以前大家不怎么關(guān)注凝血酶原復(fù)合物這個(gè)產(chǎn)品,因?yàn)樗鼘?duì)企業(yè)的產(chǎn)品利潤(rùn)貢獻(xiàn)率比較小。”婁圣睿表示。

在不少血液制品生產(chǎn)企業(yè)看來(lái),凝血酶原復(fù)合物是小產(chǎn)品,一方面是針對(duì)的人群相對(duì)較少,另一方面與血漿中的凝血酶原復(fù)合物含量較少有關(guān)。

從血漿中可以提取多種物質(zhì),比如白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶原復(fù)合物等,提取時(shí)彼此之間不受影響。

“2006~2007年,我們也經(jīng)歷過(guò)嚴(yán)重緊缺階段,當(dāng)時(shí)主要是八因子,情況比今天還要嚴(yán)重,凝血酶原復(fù)合物也受到影響。”這也是關(guān)濤之所以在華蘭生物貴州漿站關(guān)停時(shí)便給予足夠重視的原因,他擔(dān)心舊事重演。

八因子是甲型血友病患者的唯一用藥。當(dāng)時(shí),國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部的幾個(gè)舉措讓關(guān)濤記憶猶新,快速審批,引進(jìn)德國(guó)拜耳公司的基因重組八因子產(chǎn)品拜科奇便是其中一項(xiàng),此外還允許在有能力的生產(chǎn)企業(yè)間調(diào)配冷沉淀。

“八因子和九因子分為兩種,一種是血源性的,從血漿中提取的,另一種是生物制劑,也就是我們所說(shuō)的基因重組的。”關(guān)濤說(shuō),“這兩種的作用是一樣的,只是生產(chǎn)工藝截然不同。”而目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的是從血漿中提取的八因子和凝血酶原復(fù)合物。

雖然基因重組技術(shù)能夠緩解因血漿供應(yīng)不足而導(dǎo)致的八因子和凝血酶原復(fù)合物緊缺問(wèn)題,“但是另一方面問(wèn)題,基因重組的產(chǎn)品價(jià)格很高,以八因子為例,基因重組的價(jià)格是血源性的3倍。”關(guān)濤感慨,“雖然這幾年國(guó)內(nèi)社保一直在高速推進(jìn),但是患者畢竟不是零支付,使用基因重組的產(chǎn)品,患者需要承受治療費(fèi)用的壓力是非常大的。”

可想而知,如果引進(jìn)國(guó)外基因重組的九因子,價(jià)格上將會(huì)是同樣的狀況。即使如此,在原料血漿供應(yīng)不能得到保證的情況下,這儼然成為血友病治療中心和乙型血友病患者的期望。

“美國(guó)輝瑞制藥有限公司已經(jīng)完成基因重組九因子在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn),等待國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批。”關(guān)濤說(shuō)。

“已經(jīng)有很多血液制品生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)凝血酶原復(fù)合物的生產(chǎn),他們的進(jìn)度都不一樣,其中更多的是在申請(qǐng)做臨床試驗(yàn)階段,也有在申請(qǐng)生產(chǎn)批文的。”婁圣睿表示。

然而,申請(qǐng)過(guò)程并非一蹴而就。“其他申請(qǐng)生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物的血液制品企業(yè)通過(guò)審批后,距離生產(chǎn)、上市還需要一段時(shí)間。而且,如何保證凝血因子在生產(chǎn)過(guò)程中不失去活性還是有難度的。”江同說(shuō)。